Оптимизация таргетной терапии на основе биопсии и биологии у пациентов с прогрессирующей меланомой (BOTTOM)

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет.
2. Подписанное письменное информированное согласие.
3. Гистологически подтвержденная меланома кожи стадии IIIc (нерезектабельная) или стадии IV (метастатическая) с положительной мутацией BRAF V600E/K, определенная центральной лабораторией. Субъекты с меланомой глаза или слизистой оболочки не подходят.
4. Поражение, подлежащее оценке для биопсии на 2-й неделе, не связанное с измерениями RECIST (биопсии для генетического анализа/анализа биомаркеров должны быть взяты из поражений, не требуемых для оценки заболевания)
5. Поддающееся измерению заболевание, т. е. наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения в соответствии с RECIST, версия 1.1 для определения поддающегося измерению поражения.

6. Для когорты A: НЕ ДОЛЖНЫ ранее получать лечение ингибитором BRAF или MEK.

   Если ранее применялась системная терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия, биологические препараты, вакцины и/или экспериментальное лечение) при метастатическом заболевании, должно пройти четыре недели или более с момента последнего системного лечения. Должен оправиться от любой острой токсичности, связанной с предшествующей терапией.

7. Для когорты B: Должен быть показан PR / CR во время лечения селективной комбинированной терапией BRAF / MEK, которая была прекращена из-за прогрессирования опухоли и получила последующее альтернативное лечение (например, помимо прочего, хирургическое вмешательство, химиотерапия, иммунотерапия, биологические препараты, вакцины и / или экспериментальное лечение) с периодом не менее 3 месяцев с момента последнего приема ингибитора BRAF/MEK
8. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением (за исключением алопеции), должны быть ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE, версия 9). Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить абсорбцию. таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 7 дней до регистрации и согласиться использовать эффективные методы контрацепции, как определено в Разделе 9.8, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны были либо пройти предшествующую вазэктомию, либо согласиться на использование эффективной контрацепции, как описано в разделе 9.8, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. 11. Статус показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 12. Адекватная исходная функция органов определяется как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,2 × 109/л Гемоглобин ≥ 9 г/дл Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л Протромбинзеит (PT/INR) ) и частичное тромбопластиновое время ≤ 1,3 x верхняя лабораторная норма (ВГН) Альбумин ≥ 2,5 г/дл Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 2,5 x ВГН Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл 13. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ установленного нижнего предела нормы, измеренного с помощью ЭХО

Критерий исключения:

1. Любая серьезная операция, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до регистрации и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до регистрации.
2. Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до регистрации.
3. Текущее использование запрещенного лекарства
4. История другого злокачественного новообразования. Исключение: субъекты, у которых не было никаких заболеваний в течение 3 лет, субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или субъекты с успешно вылеченной карциномой in situ. Могут быть зачислены субъекты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вялотекущие или окончательно вылечены.
5. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
6. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный вирус гепатита В (ВГВ) или активный вирус гепатита С (ВГС). Субъекты с хроническим или излеченным ВГВ и/или ВГС имеют право на участие.
7. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе.

8. Субъекты с метастазами в головной мозг исключаются, если:

   • Все известные поражения должны быть предварительно пролечены с помощью хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии.
   • Поражение(я) головного мозга, если оно присутствует, должно быть подтверждено как стабильное (т.е. отсутствие увеличения размера поражения) в течение 90 дней до введения первой дозы исследуемого(ых) препарата(ов). Это должно быть задокументировано двумя последовательными МРТ или КТ с контрастом, и
   • Бессимптомное течение без потребности в кортикостероидах в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов) и
   • Отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).

   Кроме того, даже в случаях отсутствия признаков заболевания (NED) потребуется подтверждение на двух последовательных МРТ или КТ с использованием контраста. Включение субъекта с метастазами в головной мозг, который соответствует вышеуказанным критериям, требует одобрения спонсора.

9. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

   1. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB; ³ 480 мс;
   2. История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий; Исключение: к участию допускаются субъекты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до регистрации.
   3. Наличие в анамнезе острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования в течение 6 месяцев до постановки на учет; или
   4. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

10. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая:

    Наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); или

    Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например:

    я. Доказательства нового купирования диска зрительного нерва; II. Доказательства новых дефектов поля зрения при автоматизированной периметрии; III. Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. при тонографическом измерении.

11. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
12. Интерстициальное заболевание легких или пневмонит
13. Беременные или кормящие женщины.