Otimização de terapia direcionada baseada em biópsia e biologia em indivíduos com melanoma avançado (BOTTOM)

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos de idade.
2. Consentimento informado por escrito assinado.
3. Melanoma cutâneo histologicamente confirmado que é estágio IIIc (irressecável) ou estágio IV (metastático) e determinado como positivo para mutação BRAF V600E/K pelo laboratório central. Indivíduos com melanoma ocular ou mucoso não são elegíveis.
4. Lesão avaliável para biópsia na semana 2 não inferida com medições RECIST (biópsias para análises genéticas/de biomarcadores devem ser obtidas de lesões não necessárias para avaliação da doença)
5. Doença mensurável, ou seja, apresentar pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1 para definição de lesão mensurável.

6. Para a Coorte A: NÃO deve ter recebido tratamento anterior com BRAF ou inibidor de MEK.

   Se uma terapia sistêmica anterior (como, mas não limitada a, quimioterapia, imunoterapia, tratamento biológico, vacina e/ou experimental) na doença metastática tiver sido administrada, devem ter se passado quatro semanas ou mais desde o último tratamento sistêmico. Deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda associada à terapia anterior.

7. Para Coorte B: Deve ter mostrado PR/CR durante o tratamento com tratamento combinado seletivo de BRAF/MEK que foi descontinuado devido à progressão do tumor e recebeu tratamento alternativo subsequente (como, entre outros, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, biológico, vacina e/ou tratamento experimental), com um período de pelo menos 3 meses desde a última ingestão de inibidor de BRAF/MEK
8. Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior (exceto alopecia) devem ser ≤ Grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia de Eventos Adversos (CTCAE, Versão 9. Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção como síndrome de má absorção ou grande ressecção do estômago ou intestinos.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de urina de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do registro e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, conforme definido na Seção 9.8 durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Os homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes conforme descrito na Seção 9.8 durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. 11. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 12. Função de órgão basal adequada definida como Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,2 × 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L Protrombinzeit (PT/INR ) e Tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,3 x norma laboratorial superior (LSN) Albumina ≥ 2,5 g/dL Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN Aspartato aminotransferase e Alanina aminotransferase ≤ 2,5 x LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL 13. Uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ o limite inferior institucional do normal conforme medido pelo ECO

Critério de exclusão:

1. Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores ao registro e/ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores ao registro.
2. Tomou um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias), o que for menor, antes do registro.
3. Uso atual de um medicamento proibido
4. História de outra malignidade. Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 3 anos, indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou indivíduos com carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis. Indivíduos com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente podem ser inscritos.
5. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
6. Conhecido Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ativo ou Vírus da Hepatite C (HCV) ativo. Indivíduos com HBV e/ou HCV crônicos ou eliminados são elegíveis.
7. Uma história de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).

8. Indivíduos com metástases cerebrais são excluídos, a menos que:

   • Todas as lesões conhecidas devem ser previamente tratadas com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica, e
   • A(s) lesão(ões) cerebral(s), se presente(s), deve(m) ser confirmada(s) estável(is) (ou seja, sem aumento no tamanho da lesão) por 90 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Isso deve ser documentado com duas ressonâncias magnéticas ou tomografias computadorizadas consecutivas usando contraste e
   • Assintomático sem necessidade de corticosteroides por 30 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo e
   • Sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por 30 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.

   Além disso, mesmo em casos sem evidência de doença (NED), será necessária a confirmação em duas ressonâncias magnéticas ou tomografias computadorizadas consecutivas com contraste. A inscrição de um indivíduo com metástases cerebrais que atende aos critérios acima requer a aprovação do patrocinador

9. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB; ³ 480 ms;
   2. Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do registro são elegíveis.
   3. Uma história de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao registo; ou
   4. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA).

10. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR), incluindo:

    Presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou

    Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

    eu. Evidência de novas escavações do disco óptico; ii. Evidência de novos defeitos de campo visual em campimetria automatizada; iii. Pressão intraocular > 21 mmHg medida por tonografia.

11. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
12. Doença pulmonar intersticial ou pneumonite
13. Mulheres grávidas ou amamentando.