Biopsja i biologia oparta na optymalizacji terapii celowanej u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (BOTTOM)

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat.
2. Podpisana pisemna świadoma zgoda.
3. Potwierdzony histologicznie czerniak skóry w stadium IIIc (nieoperacyjny) lub IV (z przerzutami) i potwierdzony mutacją BRAF V600E/K przez laboratorium centralne. Pacjenci z czerniakiem oka lub błony śluzowej nie kwalifikują się.
4. Zmiana możliwa do oceny do biopsji w 2. tygodniu, bez wnioskowania na podstawie pomiarów RECIST (Biopsje do analiz genetycznych/biomarkerów muszą być pobrane ze zmian niewymaganych do oceny choroby)
5. Mierzalna choroba, tj. występuje z co najmniej jedną mierzalną zmianą według RECIST, wersja 1.1 dla definicji mierzalnej zmiany.

6. Dla Kohorty A: NIE MOGĄ być wcześniej leczeni inhibitorem BRAF lub MEK.

   Jeśli zastosowano wcześniej leczenie systemowe (takie jak między innymi chemioterapia, immunoterapia, leczenie biologiczne, szczepionka i/lub leczenie eksperymentalne) w chorobie przerzutowej, muszą upłynąć co najmniej cztery tygodnie od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego. Musi wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią.

7. Dla Kohorty B: Musieli wykazać PR/CR podczas leczenia selektywnym leczeniem skojarzonym BRAF/MEK, które zostało przerwane z powodu progresji nowotworu i otrzymało następnie alternatywne leczenie (takie jak między innymi operacja, chemioterapia, immunoterapia, leki biologiczne, szczepionki i/lub badanego leczenia), z okresem co najmniej 3 miesięcy od ostatniego przyjęcia inhibitora BRAF/MEK
8. Wszystkie wcześniejsze działania toksyczne związane z leczeniem (z wyjątkiem łysienia) muszą mieć stopień ≤ 1. według Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE, wersja 9). Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych oraz brak klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji, zgodnie z definicją w punkcie 9.8, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji zgodnie z opisem w części 9.8 przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. 11. Stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 12. Odpowiednia początkowa czynność narządów zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili ≥1,2 × 109/l Hemoglobina ≥ 9 g/dl Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l Protrombinzeit (PT/INR ) i czas częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,3 x górna norma laboratoryjna (GGN) Albumina ≥ 2,5 g/dl Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 2,5 x GGN Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl 13. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ instytucjonalna dolna granica normy mierzona za pomocą ECHO

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed rejestracją i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez możliwości wystąpienia opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed rejestracją.
2. Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rejestracją.
3. Bieżące stosowanie zabronionego leku
4. Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: Osoby, które nie chorowały przez 3 lata, osoby z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub osoby z pomyślnie wyleczonym rakiem in situ kwalifikują się. Osoby z drugimi nowotworami złośliwymi, które są powolne lub ostatecznie leczone, mogą zostać włączone.
5. Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
6. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się osoby z przewlekłym lub wyleczonym HBV i/lub HCV.
7. Historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).

8. Pacjenci z przerzutami do mózgu są wykluczeni, chyba że:

   • Wszystkie znane zmiany muszą być wcześniej leczone chirurgicznie lub radiochirurgią stereotaktyczną oraz
   • Zmiany w mózgu, jeśli są obecne, muszą być potwierdzone jako stabilne (tj. brak wzrostu rozmiaru zmian) przez 90 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków). Należy to udokumentować dwoma kolejnymi skanami MRI lub CT z kontrastem i
   • Bezobjawowy bez konieczności przyjmowania kortykosteroidów przez 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków) oraz
   • Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków).

   Ponadto, nawet w przypadku braku objawów choroby (NED), wymagane będzie potwierdzenie na dwóch kolejnych skanach MRI lub CT z użyciem kontrastu. Włączenie pacjenta z przerzutami do mózgu, który spełnia powyższe kryteria, wymaga zgody sponsora

9. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB; ≥ 480 ms;
   2. Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu; Wyjątek: Kwalifikują się osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed rejestracją.
   3. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; Lub
   4. Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA).

10. Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym:

    Obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); Lub

    Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

    I. Dowody na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego; II. Dowód nowych defektów pola widzenia na zautomatyzowanej perymetrii; iii. Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg mierzone tonograficznie.

11. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
12. Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.