A humán monoklonális antitest (VRC01) biztonságosságának, farmakokinetikájának és vírusellenes aktivitásának értékelése HIV-fertőzött felnőtteknél, akiknél rövid ideig megszakad a kezelés
2021. október 15. frissítette: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
I. fázis, nyílt vizsgálat egy humán monoklonális antitest biztonságosságáról, farmakokinetikájáról és vírusellenes aktivitásáról, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), széles körű HIV-1 semlegesítő aktivitással, intravénásan beadva HIV-fertőzött felnőtteknek a rövid analitikai kezelés megszakítása
E vizsgálat célja egy antitest (VRC01) biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának (PK) és vírusellenes aktivitásának értékelése volt olyan HIV-fertőzött felnőtteknél, akiknek HIV-fertőzése HIV-gyógyszerekkel jól kontrollált volt.
A tanulmány azt vizsgálta, hogy a VRC01 kontrollálta-e vagy késleltette-e a HIV-virémia visszatérését, amikor a résztvevők HIV-gyógyszereit rövid időre leállították a vizsgálat során.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A vizsgálat célja egy humán monoklonális antitest, a VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01 néven ismert) biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának (PK) és vírusellenes aktivitásának értékelése volt olyan HIV-fertőzött felnőtteknél, akiknek a HIV-fertőzöttsége jó volt. antiretrovirális terápiával (ART) szabályozható. A tanulmány azt vizsgálta, hogy a VRC01 késleltette-e vagy megakadályozta-e a HIV-virémia visszatérését azoknál a résztvevőknél, akiknél egy rövid analitikai kezelés megszakítása (ATI) esett át.
A vizsgálatba 18 éves és idősebb HIV-fertőzött résztvevőket vontak be, akik ART-t kaptak (az ART-t a tanulmány nem biztosította). A belépés előtti tanulmányi látogatáson a résztvevők vérvételen, leukaferézis eljáráson és rektális biopszián estek át. A vizsgálat körülbelül 34 hétig tartott, és három szakaszban zajlott: 1. lépés (körülbelül 9 hét), 2. lépés (körülbelül 12 hét) és 3. lépés (körülbelül 13 hét).
Az 1. lépés során a résztvevők három adag VRC01-et kaptak intravénás (IV) infúzióban. A VRC01 első adagját a 0. napon adták be. Hét nappal az első VRC01 adag beadása után a résztvevők abbahagyták az ART-t. A résztvevők a VRC01 második és harmadik dózisát a 21., illetve a 42. napon kapták meg. A résztvevők minden VRC01 IV infúzió után 7 napig figyelték és rögzítették a hőmérsékletüket és az esetleges tüneteket. A 3 infúziós tanulmányi látogatáson kívül a résztvevők heti látogatásokon vettek részt a 7. naptól körülbelül a 63. napig (9. hét).
A résztvevők akkor léptek be a vizsgálat 2. lépésébe, és folytatták az ART-t, ha igazolt CD4+ T-sejtszámuk kevesebb, mint 350 sejt/μl, vagy ha a HIV-1 virémia igazoltan visszatért, a protokoll szerint a HIV-1 RNS mérése több mint vagy egyenlő 200 kópia/ml értékkel, amelyet 1000 kópia/ml vagy annál nagyobb megerősítő mérés követ, vagy három egymást követő 200 kópia/ml feletti HIV-1 RNS mérés.
A 2. lépés vizsgálati látogatásai az ART újraindításának napján történtek (2. lépés, bejegyzés), majd ezt követően négyhetente (körülbelül a 2. lépésben, a 4., 8. és 12. héten), amíg a résztvevő HIV vírusterhelése 50 kópia/ml alá csökkent. .
A vizsgálat során a látogatások klinikai értékelést és vérvételt tartalmaztak. Néhány vért tároltak a későbbi vizsgálatokhoz. Néhány tanulmányi látogatás során szájon át, rektálisan és (nők esetében) méhnyakváladék-mintákat vettek. A 63. napon a résztvevők újabb leukaferézis eljáráson és rektális biopszián estek át.
A 2. lépést teljesítő résztvevők opcionálisan beléphetnek a 3. lépésbe további tesztelés céljából. A 3. lépésbe való belépés legalább 3 hónappal azután történt, hogy a résztvevő befejezte a 2. lépést. A 3. lépés résztvevőinek további tanulmányi látogatásaik voltak leukaferézis eljárás, rektális biopszia és klinikai nyomon követés céljából.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
14
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Egyesült Államok, 35294
- Alabama CRS
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
- Penn Therapeutics, CRS
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
1. lépés felvételi kritériumai:
- HIV-1 fertőzés, amelyet bármely engedélyezett HIV gyorsteszttel vagy HIV enzim vagy kemilumineszcens immunoassay (E/CIA) tesztkészlettel dokumentáltak a vizsgálatba való belépés előtt bármikor, és amelyet engedélyezett Western blot vagy egy második antitestteszt igazolt, nem a kezdeti gyors HIV és/vagy E/CIA, vagy HIV-1 antigén, plazma HIV-1 RNS vírusterhelés (VL). További információ erről a kritériumról a protokollban található.
- A résztvevő vagy törvényes képviselő képessége és hajlandósága tájékozott hozzájárulás megadására
- Klinikailag stabilak az első vagy második ART-kezelés során, amely fokozott proteáz-gátlót vagy integráz-inhibitort tartalmaz. A jelenlegi kezelési rendnek a belépés időpontjában 8 hétig stabilnak kellett lennie. Azok a változások, amelyek során a páciens HIV-vírusterhelése nem volt kimutatható, nem számítanak bele az alkalmazott ART-sémák számába (például egy egyén nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) alapú kezelésről integráz inhibitor alapú kezelésre vált át, míg a HIV a vírusterhelés nem észlelhető, még mindig az első kezelés alatt állnának).
- HIV-1 RNS, amely kevesebb, mint 50 kópia/ml, Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott vizsgálattal, amelyet bármely olyan laboratórium végez, amely rendelkezik Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal a vizsgálatba való belépés előtt 45 napon belül.
- HIV-1 RNS kevesebb, mint 50 kópia/ml FDA által jóváhagyott vizsgálattal legalább 24 hétig a vizsgálatba való belépés előtt, amelyet bármely olyan laboratórium végez, amely rendelkezik CLIA tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal. További információ erről a kritériumról a protokollban található.
- 450 sejt/μl vagy annál nagyobb CD4+ T-sejtszám szűrése a vizsgálatba való belépés előtt 45 napon belül
- Nadir CD4+ T-sejtszám nagyobb, mint 200 sejt/μL
- Hajlandóság vérminták gyűjtésére, korlátlan ideig történő tárolására és tanulmányokhoz kapcsolódó kutatási célokra történő felhasználására
A beiratkozást megelőző 45 napon belül a következő laboratóriumi értékek:
- Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1000 sejt/mm^3
- Hemoglobin 12,0 g/dl vagy egyenlő férfiaknál és 11,0 g/dl vagy egyenlő nőknél
- Thrombocytaszám nagyobb vagy egyenlő, mint 100 000/mm^3
- A Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsült kreatinin-clearance 60 ml/perc vagy annál nagyobb. További információ erről a kritériumról a protokollban található.
- Alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) 2,0-szorosa vagy azzal egyenlő
- Legalább nyolc résztvevőnek volt elérhető plazma- vagy szérummintája az ART megkezdése előtt akár a Pennsylvaniai Egyetem AIDS-kutatási Központjában (CFAR), akár az AIDS Clinical Trials Group (ACTG) központi adattárában.
- Reproduktív képességű nőstények (azaz olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában; akiknek az előző 24 hónapban menstruációjuk volt; vagy olyan nők, akiknél nem estek át sebészeti sterilizáláson, különösen méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon vagy bilaterálisan salpingectomia), negatív vizelet terhességi teszt (15-25 mIU/ml érzékenységgel) a szűrés és a belépés előtt 48 órán belül. További információ erről a kritériumról a protokollban található.
- Fogamzásgátló módszerekre volt szükség a reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevők számára. A reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek és férfi partnereiknek megfelelően legalább két fogamzásgátló módszert KELL KELL használniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony. További információ erről a kritériumról, beleértve az elfogadható fogamzásgátló lehetőségek listáját, a protokollban található.
- Fogamzásgátlási módszerekre volt szükség a vizsgálati gyógyszert szedő férfi vizsgálati résztvevők reproduktív potenciállal rendelkező női partnerei számára. A vizsgálatban részt vevő férfiak reproduktív potenciállal rendelkező női partnereinek és/vagy férfi partnereiknek megfelelően legalább két fogamzásgátlót KELL használniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony. További információ erről a kritériumról, beleértve az elfogadható fogamzásgátló lehetőségek listáját, a protokollban található.
- Negatív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) eredmény a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
- Hepatitis C vírus (HCV) antitest negatív eredménye a belépés előtt 6 hónapon belül, vagy ha a HCV antitest eredménye pozitív volt, negatív HCV RNS kapott a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
- Megfelelő vénás hozzáférés legalább az egyik karon
2. lépés felvételi kritériumai:
- Belépés a tanulmány 1. lépésébe (A5340)
- A VRC01 legalább egy adagjának vagy részleges adagjának átvétele az 1. lépésben
- Az ART újraindítása protokoll vagy nem protokoll által meghatározott okok miatt. További információ erről a kritériumról a protokollban található.
3. lépés felvételi kritériumai:
- A tanulmány 2. lépésének megkezdése és befejezése (A5340) legalább 3 hónappal korábban
- HIV-1 RNS kevesebb, mint 50 kópia/ml a belépés előtti látogatáskor
- A résztvevő vagy törvényes képviselő képessége és hajlandósága tájékozott hozzájárulás megadására
- Hajlandóság vérmintákat/mintákat gyűjteni, korlátlan ideig tárolni és tanulmányokkal kapcsolatos kutatási célokra felhasználni
- Megfelelő vénás hozzáférés legalább az egyik karon
1. lépés kizárási kritériumai:
- Humanizált vagy humán monoklonális antitest korábbi kézhezvétele, függetlenül attól, hogy engedélyezett vagy vizsgált
- 115 kg-nál nagyobb vagy 53 kg-nál kisebb súly
- Egy AIDS-meghatározó betegség története
- Folyamatos AIDS-szel kapcsolatos opportunista fertőzés (beleértve a szájpenészt is)
- Súlyos allergiás reakció anamnézisében generalizált csalánkiütéssel, angioödémával vagy anafilaxiával a felvételt megelőző 2 évben
- Jelenleg szoptat
- Egyéb vizsgálati ügynök átvétele a beiratkozást megelőző 30 napon belül
- Szisztémás glükokortikoidokkal (pl. prednizonnal vagy más glükokortikoiddal) vagy egyéb immunmodulátorokkal (nem szteroid gyulladáscsökkentő szereken [NSAID-ok]) végzett kezelés a felvételt megelőző 30 napon belül
- Bármilyen más krónikus vagy klinikailag jelentős egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztette volna a résztvevő biztonságát vagy jogait, beleértve, de nem kizárólagosan az I-es típusú diabetes mellitus, VAGY a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés klinikailag jelentős formáit, súlyos asztmát, autoimmun betegséget. betegség, kontrollálatlan magas vérnyomás, májbetegség, pszichiátriai rendellenességek, szívbetegség vagy rák
- Kezelés akut fertőzés alatt (azaz az akut fertőzést követő 6 hónapon belüli kezelés)
- Az NNRTI jelenlegi használata
2. lépés kizárási kritériumai:
- Nem részvétel az 1. lépésben
3. lépés kizárási feltétel:
- A 2. lépésben való részvétel hiánya
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: VRC01
A résztvevők 40 mg/kg VRC01 IV infúziót kaptak a vizsgálat 0., 21. és 42. napján.
|
40 mg/kg VRC01 iv. beadása 100 ml 0,9%-os injekcióhoz való nátrium-klorid oldatban, USP. Körülbelül 30-60 perc alatt beadva volumetrikus pumpával.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akik 3. fokozatú vagy magasabb fokú szisztémás (azaz nem helyi reakciót) nemkívánatos eseményt (AE) tapasztaltak, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a VRC01 antitest beadásával
Időkeret: A belépéstől a 21. hétig mérve (1. és 2. lépés)
|
Az elsődleges biztonságossági eredmény egy 3. vagy magasabb fokozatú szisztémás (azaz nem lokális reakció) nemkívánatos esemény (AE) előfordulását vizsgálta, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a VRC01 antitest beadásával.
A DAIDS AE osztályozási táblázata (2.0)
használtunk.
|
A belépéstől a 21. hétig mérve (1. és 2. lépés)
|
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél az analitikai kezelés megszakításának (ATI) 8. hetében 200 kópia/ml-nél nagyobb vagy egyenlő igazolt HIV-1 RNS volt, vagy az ATI 8. hetét megelőzően az ART újrakezdését jelezték
Időkeret: Az ATI 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7. és 8. hetén mérve
|
Az elsődleges hatásossági eredmény azoknak a résztvevőknek a százalékos aránya, akiknél az analitikai kezelés megszakításának (ATI) 8. hetében igazolt HIV-1 RNS-értéke nagyobb vagy egyenlő, mint 200 kópia/ml, vagy az ART újraindításának javallata a kezelés 8. hetét megelőzően. ATI.
|
Az ATI 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7. és 8. hetén mérve
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A VRC01 plazma mért értéke a visszapattanás idején
Időkeret: A belépéstől a 21. hétig mérve (1. és 2. lépés)
|
A plazma VRC01 mért értéke, mikrogramm per milliliterben, a visszapattanás időpontjában.
A visszapattanás azt az időpontot jelenti, amikor a plazma HIV-1 RNS meghaladja a 40 kópia/ml értéket.
|
A belépéstől a 21. hétig mérve (1. és 2. lépés)
|
|
A VRC01 mért értékei a plazmában az analitikai kezelés megszakításának (ATI) első 8 hetében
Időkeret: Az ATI 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7. és 8. hetén mérve
|
A plazma VRC01 mért értékei, mikrogramm per milliliterben mérve az ATI 8. hetében.
Az ATI első 8 hetében végzett összes VRC01 mérés mediánját és tartományát jelentették.
|
Az ATI 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7. és 8. hetén mérve
|
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél az ATI 4. hetében 200 kópia/ml-nél nagyobb vagy egyenlő igazolt HIV-1 RNS volt, vagy az ATI 4. hetét megelőzően az ART újraindítására utaltak
Időkeret: Az ATI 1., 2., 3. és 4. hetében mérve
|
A másodlagos hatékonysági eredmény azon résztvevők százalékos aránya volt, akiknél az ATI 4. hetében 200 kópia/ml-nél nagyobb vagy egyenlő igazolt HIV-1 RNS-t mutattak ki, vagy az ATI 4. hetét megelőzően az ART újraindítására utaltak.
|
Az ATI 1., 2., 3. és 4. hetében mérve
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Pablo Tebas, MD, University of Pennsylvania
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Zhou T, Georgiev I, Wu X, Yang ZY, Dai K, Finzi A, Kwon YD, Scheid JF, Shi W, Xu L, Yang Y, Zhu J, Nussenzweig MC, Sodroski J, Shapiro L, Nabel GJ, Mascola JR, Kwong PD. Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01. Science. 2010 Aug 13;329(5993):811-7. doi: 10.1126/science.1192819. Epub 2010 Jul 8.
- Li Y, O'Dell S, Walker LM, Wu X, Guenaga J, Feng Y, Schmidt SD, McKee K, Louder MK, Ledgerwood JE, Graham BS, Haynes BF, Burton DR, Wyatt RT, Mascola JR. Mechanism of neutralization by the broadly neutralizing HIV-1 monoclonal antibody VRC01. J Virol. 2011 Sep;85(17):8954-67. doi: 10.1128/JVI.00754-11. Epub 2011 Jun 29.
- U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Division of AIDS. Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 2.0. [November 2014]. Available from: http://rsc.tech-res.com/docs/default-source/safety/daids_ae_grading_table_v2_nov2014.pdf
- Manual for Expedited Reporting of Adverse Events to DAIDS, Version 2.0, January 2010.
- Bar KJ, Sneller MC, Harrison LJ, Justement JS, Overton ET, Petrone ME, Salantes DB, Seamon CA, Scheinfeld B, Kwan RW, Learn GH, Proschan MA, Kreider EF, Blazkova J, Bardsley M, Refsland EW, Messer M, Clarridge KE, Tustin NB, Madden PJ, Oden K, O'Dell SJ, Jarocki B, Shiakolas AR, Tressler RL, Doria-Rose NA, Bailer RT, Ledgerwood JE, Capparelli EV, Lynch RM, Graham BS, Moir S, Koup RA, Mascola JR, Hoxie JA, Fauci AS, Tebas P, Chun TW. Effect of HIV Antibody VRC01 on Viral Rebound after Treatment Interruption. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2037-2050. doi: 10.1056/NEJMoa1608243. Epub 2016 Nov 9.
- Salantes DB, Zheng Y, Mampe F, Srivastava T, Beg S, Lai J, Li JZ, Tressler RL, Koup RA, Hoxie J, Abdel-Mohsen M, Sherrill-Mix S, McCormick K, Overton ET, Bushman FD, Learn GH, Siliciano RF, Siliciano JM, Tebas P, Bar KJ. HIV-1 latent reservoir size and diversity are stable following brief treatment interruption. J Clin Invest. 2018 Jul 2;128(7):3102-3115. doi: 10.1172/JCI120194. Epub 2018 Jun 18.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2015. augusztus 1.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2016. március 1.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2016. október 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2015. május 29.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2015. június 2.
Első közzététel (Becslés)
2015. június 4.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2021. október 19.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2021. október 15.
Utolsó ellenőrzés
2017. március 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- A5340
- 11998 (Registry Identifier: DAIDS ES Registry Number)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .