A nivolumab szűrővizsgálata képvezérelt, sztereotaktikus testsugárterápiával (SBRT) az egyedüli nivolumabbal szemben áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Aláírt írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés
• Az alanyoknak alá kell írniuk és keltezniük kell egy IRB/IEC által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi irányelvekkel összhangban.
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük az ütemezett látogatások, a kezelési ütemterv, a laboratóriumi vizsgálatok és egyéb tanulmányi kötelezettségek teljesítésére.
• Célközönség
• Férfiak és nők ≥ 18 évesek
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2.
• Szövettanilag igazolt metasztatikus HNSCC, beleértve a nasopharynx WHO I-III típusú szövettanát; betegek egyidejűleg loko-regionális betegségben is szenvedhetnek. Az MSKCC központi biopsziás felülvizsgálata nem szükséges.

• Az alanyoknak legalább két lézióval kell rendelkezniük:

  • Legalább egy léziónak biztonságosan besugárzásra alkalmasnak kell lennie, és a kezelő sugáronkológus megítélése szerint valószínűleg meg kell felelnie a 9.2.1. szakaszban meghatározott kritériumoknak. Ez lehet olyan lézió, amelyet korábban besugároztak, feltéve, hogy az előző besugárzás legalább 6 hónappal az SBRT előrejelzett első frakciója előtt volt, és mindaddig, amíg teljesülnek a függelékben ismertetett újrabesugárzási dóziskorlátok.
  • Különálló, nem besugárzandó lézió, amely CT-vel vagy MRI-vel mérhető a RECIST 1.1 kritériumok szerint.
• Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokk vagy legalább 3 festetlen metszet tumorminta, amelyet kimetszéssel, metszéssel vagy magtű biopsziával nyertünk áttétes vagy loko-regionálisan visszatérő lézióból. Tanulmányi célokra nem szükséges új kiindulási biopsziát venni. Ha egy áttétes vagy loko-regionálisan visszatérő elváltozásból nem áll rendelkezésre 3 festetlen, akkor a PI engedélyével az eredeti diagnózis időpontjában az elsődleges betegség helyéről származó FFPE tumorszövet elfogadható.
• Az oropharynx vagy nasopharynx elsődleges elváltozásai esetén a vírusos állapot dokumentálása szükséges (pl. magas kockázatú HPV altípusú PCR, p16 IHC, HPV ISH, EBER stb.). Az elsődleges daganatmintákon a kezdeti diagnózis időpontjától külső intézményekben végzett vizsgálatok elegendőek ennek a kritériumnak a teljesítéséhez
• Az előzetes palliatív vagy gyógyító sugárkezelést legalább 14 nappal a randomizálás előtt be kell fejezni.
• A szisztémás gyógyszerek immunszuppresszív dózisait, például a szteroidokat vagy a felszívódó helyi szteroidokat (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) a Nivolumab beadása előtt legalább 14 nappal fel kell függeszteni.
• A szűrőlaboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak (CTCAE v4.0 használatával), és azokat a véletlenszerű besorolást megelőző 28 napon belül kell megszerezni:
• WBC ≥ 2 K/mikroliter
• Neutrophilek ≥ 1,5 ;K/mikroliter
• Vérlemezkék ≥ 100 K/mikroliter
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/deciliter
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján.

• Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

  • Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
• AST/ALT ≤ 3 x ULN
• Összbilirubin <1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke <3,0 mg/deciliter) A kalciumszintet normalizálni kell, és a normál határokon belül kell tartani a vizsgálatba való belépéskor és a kezelés alatt.
• Azok az alanyok, akiknek kezdeti magnéziumszintje <0,5 mmol/liter (1,2 mg/deciliter), kaphatnak korrekciós magnézium-kiegészítést, de továbbra is kapniuk kell profilaktikus heti magnézium-infúziót és/vagy orális magnéziumpótlást.
• Az alanyok nyugalmi alapvonali O2-telítettségének a pulzoximetriával mérve >=92%-nak kell lennie nyugalmi állapotban.
• Reproduktív állapot
• Fogamzóképes korban lévő nőknek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG) a randomizálást megelőző 28 napon belül.
• A nők nem szoptathatnak
• A fogamzóképes korban lévő nőknek bele kell egyezniük abba, hogy a felvétel időpontjától kezdődően követik a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a Nivolumab+5 felezési idő plusz 30 napos kezelés időtartama alatt, összesen 23 hétig a kezelés befejezése után.
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást.
• A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást.
• Azoospermiás férfiak és fogamzóképes nők, akik folyamatosan nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási kötelezettség alól. Ennek ellenére terhességi tesztet kell végezniük.
• Biztosítás jóváhagyása
• A véletlenszerű besorolás előtt be kell szerezni az SBRT biztosítási jóváhagyását

Kizárási kritériumok:

• Megcélzott betegségek kivételei
• Aktív agyi metasztázisok (kezeletlen agyi áttétek vagy képalkotó növekedés az alábbiak szerint) vagy leptomeningeális betegség nem megengedett. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak, ha kezelték őket, és nincs MRI (vagy CT, ha az MRI ellenjavallt) bizonyítéka a progresszióra ezen áttétek kezelésének befejezése után legalább 8 hétig és az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül.
• Szövettanilag megerősített nem laphám szövettan nem megengedett; kivételt képeznek a WHO I-III típusú nasopharynx hisztológiái.
• Orvostörténet és egyidejű betegségek:
• Bármilyen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Korábbi aktív rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben, kivéve a lokálisan gyógyítható daganatokat, mint például a bazális vagy laphámrák, a felszíni hólyagrák, az alacsony kockázatú prosztatarák, az emlő- vagy a méhnyakrák. Ha más korábbi rosszindulatú daganatok aktívak voltak a megelőző 3 éven belül, a felvételhez a vezető kutató jóváhagyása szükséges.
• A betegeket ki kell zárni, ha aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük van. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat az alanyokat, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapot van. Aktív autoimmun betegség hiányában a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
• Mivel a nivolumab májtoxicitást okozhat, a hepatoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni a Nivolumab-tartalmú kezelési renddel kezelt betegeknél.
• Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 antitesttel.
• Azok a NB-betegek, akik korábban anti-CTLA-4 antitest kezelésben részesültek, jogosultak arra, hogy az ilyen terápiát a felvételt követő 28 napon belül abbahagyják.
• Bármilyen kemoterápiás, sugárterápiás, rákellenes biológiai gyógyszeres kezelés vagy vizsgálati terápia a randomizálást követő 14 napon belül.
• Fizikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények
• Pozitív teszt a hepatitis B vírus felületi antigénjére vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára, ami akut vagy krónikus fertőzést jelez.
• Ismert HIV-pozitív vagy ismert AIDS-teszt.
• Bármilyen 4-es fokozatú laboratóriumi eltérés.
• Allergia és gyógyszermellékhatás
• A nivolumab összetevőivel szembeni allergia története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
• Tiltott vagy korlátozott kezelések
• A következő gyógyszerek tilosak a vizsgálat során:
• Immunszuppresszív szerek (kivéve a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események kezelésére).
• Szisztémás kortikoszteroidok > 10 mg napi prednizon ekvivalens, kivéve az alábbi bekezdésekben vázolt kizárást.
• Bármilyen egyidejűleg alkalmazott kemoterápia, hormonterápia, immunterápia vagy vizsgálati szerek a rák kezelésére.