Teste de triagem de nivolumab com radioterapia corporal estereotáxica guiada por imagem (SBRT) versus nivolumab sozinho em pacientes com carcinoma metastático de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado
• Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais.
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outras obrigações do estudo.
• População alvo
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• HNSCC metastático confirmado histologicamente, incluindo histologias de nasofaringe Tipo I-III da OMS; os pacientes podem ter doença locorregional simultânea. A revisão da biópsia central no MSKCC não é necessária.

• Os indivíduos devem ter pelo menos duas lesões:

  • Pelo menos uma lesão deve ser passível de irradiação com segurança e provavelmente atender aos critérios delineados na Seção 9.2.1 no julgamento do oncologista responsável pelo tratamento. Esta pode ser uma lesão que foi previamente irradiada, desde que a radiação anterior tenha ocorrido pelo menos 6 meses antes da primeira fração projetada do SBRT e desde que as restrições de dose de reirradiação, conforme descritas no apêndice, sejam atendidas.
  • Uma lesão separada, não irradiada, mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1.
• Um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou um mínimo de 3 lâminas não coradas de amostra tumoral obtida por meio de biópsia excisional, incisional ou com agulha grossa de uma lesão metastática ou recorrente locorregional. Uma nova biópsia de linha de base não precisa ser obtida para fins de estudo. Se 3 não corados estiverem indisponíveis de uma lesão metastática ou locorregionalmente recorrente, com permissão do PI, o tecido tumoral FFPE do local primário da doença no momento do diagnóstico original é aceitável.
• Para lesões primárias de orofaringe ou nasofaringe, é necessária a documentação do estado viral (p. PCR de subtipo de HPV de alto risco, p16 IHC, HPV ISH, EBER, etc). Testes feitos em amostras de tumores primários a partir da data do diagnóstico inicial em instituições externas são suficientes para atender a este critério
• A radioterapia paliativa ou curativa anterior deve ser concluída pelo menos 14 dias antes da randomização.
• Doses imunossupressoras de medicamentos sistêmicos, como esteroides ou esteroides tópicos absorvidos (doses >10mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 14 dias antes da administração de Nivolumab.
• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios (usando CTCAE v4.0) e devem ser obtidos até 28 dias antes da randomização:
• WBC ≥ 2 K/microlitro
• Neutrófilos ≥ 1,5 ;K/microlitro
• Plaquetas ≥ 100 K/microlitro
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/decilitro
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 40ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

• Feminino CrCl = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL

  • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL
• AST/ALT ≤ 3 x LSN
• Bilirrubina total <1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total <3,0 mg/decilitro) Os níveis de cálcio devem ser normalizados e mantidos dentro dos limites normais para entrada no estudo e durante o tratamento.
• Indivíduos com magnésio inicial <0,5 mmol/litro (1,2 mg/decilitro) podem receber suplementação corretiva de magnésio, mas devem continuar a receber infusão profilática semanal de magnésio e/ou suplementação oral de magnésio.
• Os indivíduos devem ter uma saturação basal de O2 em repouso por oximetria de pulso >=92% em repouso.
• Estado reprodutivo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 28 dias antes da randomização.
• As mulheres não devem estar amamentando
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição durante o tratamento com Nivolumab mais 5 meias-vidas mais 30 dias para um total de 23 semanas após a conclusão do tratamento.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo Nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental.
• As mulheres que não têm potencial para engravidar (isto é, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos) não necessitam de contracepção.
• Homens e mulheres azoospérmicos com potencial para engravidar que não são continuamente heterossexuais estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, eles ainda devem fazer um teste de gravidez.
• Aprovação de Seguro
• A aprovação do seguro para SBRT deve ser obtida antes da randomização

Critério de exclusão:

• Exceções de doença-alvo
• Metástases cerebrais ativas (metástases cerebrais não tratadas ou crescimento em imagem conforme definido abaixo) ou doença leptomeníngea não são permitidas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (ou tomografia computadorizada se a ressonância magnética for contraindicada) por pelo menos 8 semanas após a conclusão do tratamento para essas metástases e dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.
• Histologias não escamosas confirmadas histologicamente não são permitidas; uma exceção é feita para histologias de nasofaringe tipo I-III da OMS.
• Histórico médico e doenças concomitantes:
• Qualquer distúrbio médico que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
• Malignidade ativa prévia nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis, como câncer de pele basal ou escamosa, bexiga superficial, câncer de próstata de baixo risco, câncer de mama ou colo do útero. Se outra malignidade anterior estiver ativa nos últimos 3 anos, a inscrição requer a aprovação de um investigador principal.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo devem ser excluídos. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal >10mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Uma vez que existe potencial para toxicidade hepática com Nivolumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução em doentes tratados com regime contendo Nivolumab.
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Os pacientes NB que receberam terapia anterior com anticorpos anti-CTLA-4 são elegíveis desde que tal terapia tenha sido descontinuada em até 28 dias após a inscrição.
• Tratamento com qualquer quimioterapia, radioterapia, produtos biológicos para câncer ou terapia experimental dentro de 14 dias após a randomização.
• Resultados de testes físicos e laboratoriais
• Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
• História conhecida de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida.
• Qualquer anormalidade laboratorial de grau 4.
• Alergias e reações adversas a medicamentos
• História de alergia aos componentes do Nivolumab
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Tratamentos proibidos ou restritos
• Os seguintes medicamentos são proibidos durante o estudo:
• Agentes imunossupressores (exceto para tratar um evento adverso relacionado a medicamentos).
• Corticosteroides sistêmicos > 10 mg diários equivalentes a prednisona, exceto pela exclusão descrita nos parágrafos abaixo.
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia hormonal, imunoterapia ou agentes em investigação para o tratamento do câncer.