Screening-Studie mit Nivolumab mit bildgesteuerter, stereotaktischer Körperbestrahlung (SBRT) im Vergleich zu Nivolumab allein bei Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (HNSCC)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung
• Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben.
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverpflichtungen einzuhalten.
• Zielbevölkerung
• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Histologisch bestätigtes metastasiertes HNSCC, einschließlich Nasopharynx-WHO-Histologie vom Typ I–III; Patienten können gleichzeitig eine lokoregionäre Erkrankung haben. Eine zentrale Biopsieprüfung am MSKCC ist nicht erforderlich.

• Die Probanden müssen mindestens zwei Läsionen aufweisen:

  • Mindestens eine Läsion muss einer Bestrahlung sicher zugänglich sein und nach Einschätzung des behandelnden Radioonkologen wahrscheinlich die in Abschnitt 9.2.1 dargelegten Kriterien erfüllen. Hierbei kann es sich um eine Läsion handeln, die zuvor bestrahlt wurde, solange die vorherige Bestrahlung mindestens 6 Monate vor der geplanten ersten SBRT-Fraktion erfolgte und die im Anhang aufgeführten Dosisbeschränkungen für die erneute Bestrahlung eingehalten werden.
  • Eine separate, nicht zu bestrahlende Läsion, messbar durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
• Ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock oder mindestens 3 ungefärbte Objektträger einer Tumorprobe, die durch Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie aus einer metastatischen oder lokoregional rezidivierenden Läsion entnommen wurden. Für Studienzwecke muss keine neue Basisbiopsie durchgeführt werden. Wenn von einer metastatischen oder lokoregional rezidivierenden Läsion 3 ungefärbte nicht verfügbar sind, ist mit Genehmigung des PI FFPE-Tumorgewebe von der primären Erkrankungsstelle zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose akzeptabel.
• Bei Primärläsionen im Oropharynx oder Nasopharynx ist eine Dokumentation des Virusstatus erforderlich (z. B. Hochrisiko-HPV-Subtyp-PCR, p16 IHC, HPV ISH, EBER usw.). Um dieses Kriterium zu erfüllen, reichen Tests aus Primärtumorproben ab dem Datum der Erstdiagnose in externen Einrichtungen aus
• Eine vorherige palliative oder kurative Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Randomisierung abgeschlossen sein.
• Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide oder absorbierte topische Steroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von Nivolumab abgesetzt werden.
• Die Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (unter Verwendung von CTCAE v4.0) und sollten innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ermittelt werden:
• WBC ≥ 2 K/Mikroliter
• Neutrophile ≥ 1,5 ;K/Mikroliter
• Thrombozyten ≥ 100 K/Mikroliter
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/Deziliter
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.

• Weiblicher CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serumkreatinin in mg/dl

  • Männlicher CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serumkreatinin in mg/dl
• AST/ALT ≤ 3 x ULN
• Gesamtbilirubin <1,5 x ULN (außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin <3,0 mg/Deziliter haben können) Der Kalziumspiegel muss bei Studieneintritt und während der Behandlung normalisiert und innerhalb normaler Grenzen gehalten werden.
• Personen mit einem anfänglichen Magnesiumgehalt von <0,5 mmol/Liter (1,2 mg/Deziliter) können eine korrigierende Magnesiumergänzung erhalten, sollten jedoch weiterhin entweder eine prophylaktische wöchentliche Magnesiuminfusion und/oder eine orale Magnesiumergänzung erhalten.
• Die Probanden müssen laut Pulsoximetrie eine O2-Grundsättigung im Ruhezustand von >=92 % aufweisen.
• Fortpflanzungsstatus
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
• Frauen dürfen nicht stillen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung für die Dauer der Behandlung mit Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung damit einverstanden sein, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode anwenden, deren Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt. Männer, die Nivolumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an der Empfängnisverhütung festzuhalten.
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch unfruchtbare Frauen sowie Männer mit Azoospermie) benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Azoospermische Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen jedoch weiterhin einen Schwangerschaftstest durchführen lassen.
• Versicherungsgenehmigung
• Vor der Randomisierung sollte eine versicherungstechnische Genehmigung für SBRT eingeholt werden

Ausschlusskriterien:

• Ausnahmen für Zielkrankheiten
• Aktive Hirnmetastasen (unbehandelte Hirnmetastasen oder Wachstum in der Bildgebung wie unten definiert) oder leptomeningeale Erkrankungen sind nicht zulässig. Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn diese behandelt wurden und mindestens 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung dieser Metastasen und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung keine MRT- (oder CT-, wenn MRT-Kontraindikationen) Hinweise auf eine Progression vorliegen.
• Histologisch bestätigte, nicht-plattenepitheliale Histologien sind nicht zulässig; Eine Ausnahme besteht für Histologien des Nasopharynx vom WHO-Typ I–III.
• Krankengeschichte und Begleiterkrankungen:
• Jede medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Frühere aktive Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme lokal heilbarer Krebsarten wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakrebs mit geringem Risiko, Brust- oder Gebärmutterhalskrebs. Wenn innerhalb der letzten 3 Jahre eine andere frühere bösartige Erkrankung aktiv war, bedarf die Einschreibung der Zustimmung eines Hauptprüfarztes.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bei ihnen eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung vorliegt. Probanden dürfen sich einschreiben, wenn sie Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, eine Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung haben, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Da bei Nivolumab die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper.
• NB-Patienten, die zuvor eine Anti-CTLA-4-Antikörpertherapie erhalten haben, sind berechtigt, sofern diese Therapie innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme abgebrochen wurde.
• Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika gegen Krebs oder Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung.
• Ergebnisse physikalischer und Labortests
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Bekannte positive Tests auf HIV oder bekanntes AIDS.
• Alle Laboranomalien Grad 4.
• Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Nivolumab-Bestandteile
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte.
• Verbotene oder eingeschränkte Behandlungen
• Folgende Medikamente sind während der Studie verboten:
• Immunsuppressiva (außer zur Behandlung eines arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisses).
• Systemische Kortikosteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag, mit Ausnahme des in den folgenden Absätzen beschriebenen Ausschlusses.
• Jegliche gleichzeitige Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparate zur Behandlung von Krebs.