Screeningová studie nivolumabu s obrazem vedenou, stereotaktickou tělesnou radioterapií (SBRT) versus samotný nivolumab u pacientů s metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další studijní povinnosti.
• Cílová populace
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Histologicky potvrzená metastatická HNSCC, včetně histologie nazofaryngu WHO typu I-III; pacienti mohou mít současně lokoregionální onemocnění. Centrální kontrola biopsie na MSKCC není vyžadována.

• Subjekty musí mít alespoň dvě léze:

  • Alespoň jedna léze musí být bezpečně přístupná ozáření a musí pravděpodobně splňovat kritéria uvedená v části 9.2.1 podle posouzení ošetřujícího radiačního onkologa. Může se jednat o léze, která byla dříve ozařována, pokud předchozí ozařování bylo alespoň 6 měsíců před projekcí první frakce SBRT a pokud jsou splněna omezení dávek opětovného ozáření, jak je uvedeno v příloze.
  • Samostatná léze, která se nemá ozařovat, měřitelná pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1.
• Formalínem fixovaný blok nádorové tkáně zalitý v parafínu (FFPE) nebo minimálně 3 neobarvená sklíčka vzorku nádoru získaná pomocí excizní, incizní nebo jádrové biopsie jehlou z metastatické nebo lokoregionálně recidivující léze. Pro účely studie není třeba získávat novou výchozí biopsii. Pokud nejsou k dispozici 3 nezabarvené z metastatické nebo lokoregionálně recidivující léze, je se souhlasem PI přípustná nádorová tkáň FFPE z místa primárního onemocnění v době původní diagnózy.
• U primárních lézí orofaryngu nebo nosohltanu je vyžadována dokumentace virového stavu (např. vysoce rizikový HPV subtyp PCR, p16 IHC, HPV ISH, EBER atd.). Testy provedené na vzorcích primárních nádorů od data počáteční diagnózy v externích institucích jsou dostatečné ke splnění tohoto kritéria
• Předchozí paliativní nebo kurativní radioterapie musí být dokončena alespoň 14 dní před randomizací.
• Imunosupresivní dávky systémové medikace, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent), musí být vysazeny nejméně 14 dní před podáním nivolumabu.
• Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria (s použitím CTCAE v4.0) a měly by být získány do 28 dnů před randomizací:
• WBC ≥ 2 K/mikrolitr
• Neutrofily ≥ 1,5 ;K/mikrolitr
• Krevní destičky ≥ 100 K/mikrolitr
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/decilitr
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

• CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl

  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl
• AST/ALT ≤ 3 x ULN
• Celkový bilirubin <1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin <3,0 mg/decilitr) Hladiny vápníku musí být normalizovány a udržovány v normálních mezích pro vstup do studie a během léčby.
• Jedinci s počátečním množstvím hořčíku < 0,5 mmol/litr (1,2 mg/decilitr) mohou dostávat korekční suplementaci hořčíku, ale měli by nadále dostávat buď profylaktickou týdenní infuzi hořčíku a/nebo perorální suplementaci hořčíku.
• Subjekty musí mít klidovou základní saturaci O2 při pulzní oxymetrii >=92 % v klidu.
• Reprodukční stav
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 28 dnů před randomizací.
• Ženy nesmí kojit
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení do studie po dobu trvání léčby nivolumabem plus 5 poločasů plus 30 dnů celkem 23 týdnů po ukončení léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.
• Azoospermičtí muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí mít těhotenský test.
• Schválení pojištění
• Před randomizací by měl být získán souhlas pojišťovny pro SBRT

Kritéria vyloučení:

• Výjimky cílových nemocí
• Aktivní mozkové metastázy (neléčené mozkové metastázy nebo růst při zobrazování, jak je definováno níže) nebo leptomeningeální onemocnění nejsou povoleny. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese MRI (nebo CT, pokud je MRI kontraindikováno) po dobu alespoň 8 týdnů po dokončení léčby těchto metastáz a během 28 dnů před první léčbou ve studii.
• Histologicky potvrzené neskvamózní histologie nejsou povoleny; výjimku tvoří histologie nosohltanu typu I-III podle WHO.
• Anamnéza a souběžná onemocnění:
• Jakákoli zdravotní porucha, která by podle názoru zkoušejícího mohla zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo interferovat s interpretací výsledků studie.
• Předchozí aktivní malignita během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, jako je bazální nebo skvamózní rakovina kůže, povrchový močový měchýř, rakovina prostaty s nízkým rizikem, rakovina prsu nebo děložního čípku. Pokud byla v předchozích 3 letech aktivní jiná předchozí malignita, vyžaduje registrace souhlas hlavního zkoušejícího.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku by měly být vyloučeny. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Vzhledem k tomu, že u nivolumabu existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
• Pacienti s NB, kteří již dříve podstoupili léčbu protilátkou proti CTLA-4, jsou způsobilí za předpokladu, že taková léčba byla ukončena do 28 dnů od zařazení.
• Léčba jakoukoli chemoterapií, radiační terapií, biologickými přípravky pro rakovinu nebo experimentální terapií do 14 dnů od randomizace.
• Nálezy fyzikálních a laboratorních testů
• Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C indikující akutní nebo chronickou infekci.
• Známá historie pozitivních testů na HIV nebo známý AIDS.
• Jakékoli laboratorní abnormality 4. stupně.
• Alergie a nežádoucí reakce na léky
• Alergie na složky nivolumabu v anamnéze
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Zakázaná nebo omezená léčba
• Během studie jsou zakázány následující léky:
• Imunosupresiva (kromě léčby nežádoucích účinků souvisejících s léky).
• Systémové kortikosteroidy > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně kromě vyloučení uvedených v níže uvedených odstavcích.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie nebo zkoumaná činidla pro léčbu rakoviny.