Скрининговое исследование ниволумаба со стереотаксической лучевой терапией тела под визуальным контролем (SBRT) по сравнению с монотерапией ниволумабом у пациентов с метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC)

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие
• Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями.
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие обязательства исследования.
• Целевая аудитория
• Мужчины и женщины ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
• Гистологически подтвержденный метастатический ПРГШ, включая гистологию носоглотки типа I-III по ВОЗ; у пациентов может быть одновременное местно-регионарное заболевание. Обзор центральной биопсии в MSKCC не требуется.

• Субъекты должны иметь как минимум два поражения:

  • По крайней мере одно поражение должно быть безопасно поддающимся облучению и, по мнению лечащего онколога-радиолога, должно соответствовать критериям, изложенным в Разделе 9.2.1. Это может быть поражение, которое ранее подвергалось облучению, если предыдущее облучение было по крайней мере за 6 месяцев до прогнозируемой первой фракции SBRT и пока соблюдаются ограничения по дозе повторного облучения, указанные в приложении.
  • Отдельное, не подлежащее облучению поражение, которое можно измерить с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• Фиксированный в формалине, залитый парафином (FFPE) блок опухолевой ткани или как минимум 3 неокрашенных предметных стекла образца опухоли, полученного с помощью эксцизионной, инцизионной или толстоигольной биопсии из метастатического или локально-регионарного рецидивирующего поражения. Для целей исследования не требуется получение новой исходной биопсии. Если отсутствуют 3 неокрашенных образца из метастатического или местно-регионарного рецидивирующего поражения, с разрешения PI допускается FFPE опухолевой ткани из первичного очага заболевания на момент постановки первоначального диагноза.
• Для первичных поражений ротоглотки или носоглотки требуется документация о вирусном статусе (например, ПЦР подтипа ВПЧ высокого риска, IHC p16, ISH HPV, EBER и т. д.). Тесты, проведенные на образцах первичной опухоли с даты первоначального диагноза во внешних учреждениях, достаточны для соответствия этому критерию.
• Предварительная паллиативная или лечебная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 14 дней до рандомизации.
• Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды или абсорбированные топические стероиды (дозы >10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента), должны быть прекращены по крайней мере за 14 дней до введения ниволумаба.
• Лабораторные показатели скрининга должны соответствовать следующим критериям (с использованием CTCAE v4.0) и должны быть получены в течение 28 дней до рандомизации:
• WBC ≥ 2 К/мкл
• Нейтрофилы ≥ 1,5 мк/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 К/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/децилитр
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Женский CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85 72 х креатинин сыворотки в мг/дл

  • CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл
• АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН
• Общий билирубин <1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3,0 мг/дл). Уровни кальция должны быть нормализованы и поддерживаться в пределах нормы до начала исследования и во время лечения.
• Субъекты с начальным уровнем магния <0,5 ммоль/л (1,2 мг/дл) могут получать корректирующие добавки магния, но должны продолжать получать профилактические еженедельные инфузии магния и/или пероральные добавки магния.
• Субъекты должны иметь базовое насыщение O2 в состоянии покоя по данным пульсоксиметрии >=92% в состоянии покоя.
• Репродуктивный статус
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 28 дней до рандомизации.
• Женщины не должны кормить грудью
• Женщины детородного возраста должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента регистрации в течение всего периода лечения ниволумабом плюс 5 периодов полувыведения плюс 30 дней, в общей сложности 23 недели после завершения лечения.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта.
• Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией) не нуждаются в контрацепции.
• Мужчины с азооспермией и женщины детородного возраста, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, они все равно должны пройти тест на беременность.
• Утверждение страхования
• Одобрение страховки для SBRT должно быть получено до рандомизации.

Критерий исключения:

• Исключения целевых заболеваний
• Активные метастазы в головной мозг (нелеченные метастазы в головной мозг или рост на изображениях, как определено ниже) или лептоменингеальное заболевание не допускаются. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они получали лечение и нет признаков прогрессирования на МРТ (или КТ, если МРТ противопоказана) в течение как минимум 8 недель после завершения лечения этих метастазов и в течение 28 дней до первого исследуемого лечения.
• Гистологически подтвержденные неороговевающие гистологии не допускаются; исключение сделано для гистологий носоглотки типа I-III по ВОЗ.
• История болезни и сопутствующие заболевания:
• Любое медицинское расстройство, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или помешать интерпретации результатов исследования.
• Предшествующее активное злокачественное новообразование в течение предыдущих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, таких как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы низкого риска, рак молочной железы или рак шейки матки. Если другое предшествующее злокачественное новообразование было активным в течение предшествующих 3 лет, зачисление требует одобрения главного исследователя.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата, должны быть исключены. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах >10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Поскольку существует потенциальная токсичность ниволумаба для печени, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Предварительное лечение антителами против PD-1, против PD-L1 или против PD-L2.
• NB-пациенты, которые ранее получали терапию антителами против CTLA-4, имеют право на участие, при условии, что такая терапия была прекращена в течение 28 дней после включения.
• Лечение любой химиотерапией, лучевой терапией, биологическими препаратами для лечения рака или экспериментальной терапией в течение 14 дней после рандомизации.
• Результаты физических и лабораторных испытаний
• Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный СПИД.
• Любые лабораторные отклонения 4 степени.
• Аллергии и побочные реакции на лекарства
• Аллергия на компоненты ниволумаба в анамнезе.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Запрещенные или ограниченные методы лечения
• Во время исследования запрещены следующие лекарства:
• Иммунодепрессанты (за исключением лечения нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств).
• Системные кортикостероиды > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона, за исключением случаев, описанных в следующих параграфах.
• Любая одновременная химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия или исследуемые препараты для лечения рака.