Badanie przesiewowe niwolumabu z stereotaktyczną radioterapią ciała pod kontrolą obrazu (SBRT) w porównaniu z samym niwolumabem u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi z przerzutami (HNSCC)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda
• Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych zobowiązań związanych z badaniem.
• Populacja docelowa
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Histologicznie potwierdzony przerzutowy HNSCC, w tym histologie nosogardła typu I-III wg WHO; pacjenci mogą mieć jednoczesną chorobę lokoregionalną. Przegląd biopsji centralnej w MSKCC nie jest wymagany.

• Badani muszą mieć co najmniej dwie zmiany:

  • Co najmniej jedna zmiana musi być bezpiecznie podatna na napromieniowanie i prawdopodobnie spełniać kryteria określone w części 9.2.1 w ocenie radiologa onkologa prowadzącego leczenie. Może to być zmiana, która była wcześniej napromieniana, o ile wcześniejsze napromienianie miało miejsce co najmniej 6 miesięcy przed planowaną pierwszą frakcją SBRT i o ile spełnione są ograniczenia dawki ponownego napromieniania, jak określono w załączniku.
  • Oddzielna zmiana, której nie należy napromieniać, mierzalna za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
• Blok tkanki guza utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie (FFPE) lub co najmniej 3 niebarwione szkiełka próbki guza pobranej przez wycięcie, nacięcie lub biopsję gruboigłową z przerzutów lub nawrotów lokoregionalnych. Nie ma potrzeby wykonywania nowej biopsji wyjściowej do celów badawczych. Jeśli 3 niewybarwione są niedostępne z przerzutów lub miejscowo-regionalnych zmian chorobowych, za zgodą PI, akceptowalna jest tkanka guza FFPE z pierwotnego miejsca choroby w czasie pierwotnej diagnozy.
• W przypadku pierwotnych zmian w części ustnej gardła lub nosogardzieli wymagana jest dokumentacja statusu wirusologicznego (np. HPV podtypu wysokiego ryzyka PCR, p16 IHC, HPV ISH, EBER itp.). Do spełnienia tego kryterium wystarczające są badania wykonane na próbkach guza pierwotnego od daty wstępnego rozpoznania w zewnętrznych placówkach
• Wcześniejsza radioterapia paliatywna lub lecznicza musi zostać zakończona co najmniej 14 dni przed randomizacją.
• Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak steroidy lub wchłaniane miejscowe steroidy (dawki >10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy odstawić co najmniej 14 dni przed podaniem niwolumabu.
• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria (przy użyciu CTCAE v4.0) i powinny być uzyskane w ciągu 28 dni przed randomizacją:
• WBC ≥ 2 K/mikrolitr
• Neutrofile ≥ 1,5 ;K/mikrolitr
• Płytki krwi ≥ 100 K/mikrolitr
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.

• CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

  • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
• AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej <1,5 x ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dln) Stężenie wapnia musi być znormalizowane i utrzymywane w granicach normy przed rozpoczęciem badania i podczas leczenia.
• Pacjenci z początkowym stężeniem magnezu <0,5 mmol/litr (1,2 mg/dl) mogą otrzymywać korygującą suplementację magnezu, ale powinni nadal otrzymywać profilaktyczny cotygodniowy wlew magnezu i/lub doustną suplementację magnezu.
• Osoby badane muszą mieć spoczynkową bazową saturację O2 oznaczoną pulsoksymetrią >=92% w spoczynku.
• Status reprodukcyjny
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia do badania przez cały czas leczenia niwolumabem plus 5 okresów półtrwania plus 30 dni, łącznie przez 23 tygodnie po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki badanego produktu.
• Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji.
• Mężczyźni i kobiety z azoospermią w wieku rozrodczym, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak nadal muszą mieć test ciążowy.
• Zatwierdzenie ubezpieczenia
• Przed randomizacją należy uzyskać zgodę ubezpieczyciela na SBRT

Kryteria wyłączenia:

• Wyjątki choroby docelowej
• Aktywne przerzuty do mózgu (nieleczone przerzuty do mózgu lub wzrost w obrazowaniu, jak zdefiniowano poniżej) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych nie są dozwolone. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i nie ma dowodów na progresję w badaniu MRI (lub CT, jeśli MRI jest przeciwwskazane) przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia tych przerzutów iw ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem.
• Histologicznie potwierdzone histologie inne niż płaskonabłonkowe są niedozwolone; wyjątek stanowi histologia nosogardzieli typu I-III wg WHO.
• Historia medyczna i choroby współistniejące:
• Jakiekolwiek zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Wcześniejszy aktywny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnych nowotworów, takich jak rak podstawny lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny pęcherz moczowy, rak prostaty niskiego ryzyka, rak piersi lub szyjki macicy. Jeśli inny wcześniejszy nowotwór złośliwy był aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, włączenie do badania wymaga zgody głównego badacza.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku powinni zostać wykluczeni. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ponieważ niwolumab może uszkadzać wątrobę, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• NB-pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałami anty-CTLA-4 kwalifikują się, o ile taka terapia została przerwana w ciągu 28 dni od włączenia.
• Leczenie dowolną chemioterapią, radioterapią, lekami biologicznymi na raka lub terapią eksperymentalną w ciągu 14 dni od randomizacji.
• Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znanego AIDS.
• Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 4.
• Alergie i niepożądane reakcje na leki
• Historia alergii na składniki niwolumabu
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Zabiegi zabronione lub ograniczone
• Następujące leki są zabronione podczas badania:
• Leki immunosupresyjne (z wyjątkiem leczenia działań niepożądanych związanych z lekiem).
• Kortykosteroidy ogólnoustrojowe > 10 mg równoważne prednizonowi na dobę, z wyjątkiem wykluczeń opisanych w poniższych akapitach.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia hormonalna, immunoterapia lub eksperymentalne środki stosowane w leczeniu raka.