Prova di screening di nivolumab con radioterapia corporea stereotassica guidata da immagini (SBRT) rispetto a nivolumab da solo in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo metastatico (HNSCC)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato
• I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri obblighi di studio.
• Popolazione obiettivo
• Maschi e femmine ≥ 18 anni di età
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• HNSCC metastatico confermato istologicamente, incluse le istologie del rinofaringe OMS di tipo I-III; i pazienti possono avere una simultanea malattia loco-regionale. Non è richiesta la revisione della biopsia centrale presso MSKCC.

• I soggetti devono avere almeno due lesioni:

  • Almeno una lesione deve essere suscettibile di irradiazione in modo sicuro e suscettibile di soddisfare i criteri delineati nella Sezione 9.2.1 a giudizio del radioterapista curante. Può trattarsi di una lesione che è stata precedentemente irradiata purché la radiazione precedente sia avvenuta almeno 6 mesi prima della prima frazione prevista di SBRT e purché siano rispettati i vincoli di dose di reirradiazione descritti nell'appendice.
  • Una lesione separata, non irradiata, misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1.
• Un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o un minimo di 3 vetrini non colorati di campione tumorale ottenuto tramite biopsia con ago escissionale, incisionale o del nucleo da una lesione metastatica o loco-regionale ricorrente. Non è necessario ottenere una nuova biopsia di base ai fini dello studio. Se 3 non colorati non sono disponibili da una lesione metastatica o loco-regionale ricorrente, con il permesso del PI, il tessuto tumorale FFPE dal sito della malattia primaria al momento della diagnosi originale è accettabile.
• Per le lesioni primarie dell'orofaringe o del rinofaringe, è richiesta la documentazione dello stato virale (ad es. sottotipo di HPV ad alto rischio PCR, p16 IHC, HPV ISH, EBER, ecc.). I test eseguiti su campioni di tumore primario dalla data della diagnosi iniziale presso istituzioni esterne sono sufficienti per soddisfare questo criterio
• La precedente radioterapia palliativa o curativa deve essere completata almeno 14 giorni prima della randomizzazione.
• Le dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come steroidi o steroidi topici assorbiti (dosi >10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 14 giorni prima della somministrazione di Nivolumab.
• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri (utilizzando CTCAE v4.0) e devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della randomizzazione:
• WBC ≥ 2 K/microlitro
• Neutrofili ≥ 1,5 K/microlitro
• Piastrine ≥ 100 K/microlitro
• Emoglobina ≥ 9,0 g/decilitro
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

• CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL

  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL
• AST/ALT ≤ 3 x ULN
• Bilirubina totale <1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che possono avere una bilirubina totale <3,0 mg/decilitro) I livelli di calcio devono essere normalizzati e mantenuti entro limiti normali per l'ingresso nello studio e durante il trattamento.
• I soggetti con un livello iniziale di magnesio <0,5 mmol/litro (1,2 mg/decilitro) possono ricevere un'integrazione correttiva di magnesio, ma devono continuare a ricevere un'infusione profilattica settimanale di magnesio e/o un'integrazione orale di magnesio.
• I soggetti devono avere una saturazione basale di O2 a riposo mediante pulsossimetria >=92% a riposo.
• Stato riproduttivo
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Le donne non devono allattare
• Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con Nivolumab più 5 emivite più 30 giorni per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono Nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
• I maschi e le donne azoospermici in età fertile che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, devono ancora sottoporsi a un test di gravidanza.
• Approvazione dell'assicurazione
• L'approvazione dell'assicurazione per SBRT deve essere ottenuta prima della randomizzazione

Criteri di esclusione:

• Eccezioni per malattie bersaglio
• Non sono consentite metastasi cerebrali attive (metastasi cerebrali non trattate o crescita all'imaging come definito di seguito) o malattia leptomeningea. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (o TC se la risonanza magnetica è controindicata) per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento per queste metastasi ed entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio.
• Non sono ammesse istologie non squamose confermate istologicamente; un'eccezione è fatta per le istologie rinofaringee di tipo I-III dell'OMS.
• Storia medica e malattie concomitanti:
• Qualsiasi disturbo medico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione di tumori localmente curabili come carcinoma cutaneo basale o squamoso, vescica superficiale, carcinoma prostatico a basso rischio, carcinoma mammario o cervicale. Se altri tumori maligni precedenti erano attivi nei 3 anni precedenti, l'arruolamento richiede l'approvazione di un ricercatore principale.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• Devono essere esclusi i soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive >10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• I pazienti NB che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi anti-CTLA-4 sono idonei, assumendo che tale terapia sia stata interrotta entro 28 giorni dall'arruolamento.
• - Trattamento con qualsiasi chemioterapia, radioterapia, farmaci biologici per il cancro o terapia sperimentale entro 14 giorni dalla randomizzazione.
• Risultati dei test fisici e di laboratorio
• Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica.
• Storia nota di test positivi per HIV o AIDS noto.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio di grado 4.
• Allergie e reazioni avverse ai farmaci
• Storia di allergia ai componenti di Nivolumab
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Trattamenti vietati o limitati
• I seguenti farmaci sono vietati durante lo studio:
• Agenti immunosoppressori (eccetto per il trattamento di un evento avverso correlato al farmaco).
• Corticosteroidi sistemici > 10 mg al giorno di prednisone equivalente salvo per l'esclusione delineata nei paragrafi seguenti.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia ormonale, immunoterapia o agenti sperimentali per il trattamento del cancro.