Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Neoadjuváns dabrafenib, trametinib és/vagy pembrolizumab BRAF mutáns reszekálható III. stádiumú melanomában (Neo Trio)

2023. augusztus 28. frissítette: Melanoma Institute Australia

Fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat neoadjuváns dabrafenibről, trametinibről és/vagy pembrolizumabról BRAF V600 mutáns, reszekálható IIIB/C stádiumú melanomában

A tanulmány célja annak meghatározása, hogy a 3 gyógyszerkombináció közül melyik csökkenti a legjobban a daganat méretét az előrehaladott melanoma műtét előtt, és megakadályozza a melanoma kiújulását a műtét után.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Aktív, nem toborzó

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az előrehaladott melanoma új gyógyszeres lehetőségei közé tartozik az onkogén célzott terápia (például dabrafenib, trametinib és vemurafenib) és az immunellenőrzési pont blokkolása (például pembrolizumab, nivolumab és ipilimumab). Ezek a gyógyszerek figyelemreméltó hatékonyságot mutattak, és hatósági engedéllyel rendelkeznek a metasztatikus betegségekre. A legtöbb előrehaladott betegségben szenvedő beteg azonban végül előrehalad. Nem ismert, hogy a műtét utáni korábbi szisztémás terápia javítja-e a hosszú távú túlélést, vagy mi a terápia optimális sorrendje vagy kombinációja. A gyógyszerek és kombinációk emberekben történő értékelésének hatékony módszere kritikus fontosságú, különösen mivel a molekulárisan célzott és/vagy immunterápiák kombinációinak hasonló jelei lehetnek a hatékonyságra vonatkozóan a preklinikai modellekben, és az emberi immunrendszer összefoglalása állatmodellekben korlátozott.

A reszekálható, de terjedelmes, III/IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeken végzett neoadjuváns klinikai vizsgálatok lehetővé teszik a gyógyszeraktivitás gyors értékelését emberekben, több klinikai végpont felhasználásával (metabolikus válasz pozitronemissziós tomográfiával [PET], klinikai válasz számítógépes tomográfia [CT] képalkotással, patológiás válaszreakció, relapszusmentes túlélés és teljes túlélés) és transzlációs végpontok (a tumor és a vér morfológiai, genetikai és immunfenotipizálása).

A sebészet továbbra is a reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma ellátásának standardja, a gyógyszerterápia fent leírt közelmúltbeli fejlődése ellenére. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) a közelmúltban kiterjesztette az ipilimumab engedélyezett alkalmazását egy új, adjuváns terápiaként történő felhasználásra a reszekálható III/IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél, hogy csökkentse a műtét utáni visszaesés kockázatát. A neoadjuváns terápia ebben a betegcsoportban a túlélési arány javulását, valamint a lokális és távoli betegségkontroll időtartamát is eredményezheti, csökkentve a műtéti morbiditást és a mikroszkopikus metasztatikus betegség korai eliminálásának lehetőségét.

Egyre feltörekvő és gyorsan növekvő bizonyítékok állnak rendelkezésre a célzott és az immunterápia kombinálásának értékéről a rák számos szövettani altípusában. Megállapították a két kezelési mód közötti lehetséges szinergia támogatását, valamint a megnövekedett toxicitási profilt. Mind az egyetlen hatóanyagú BRAF-inhibitorok, mind a kombinált BRAF- és MEK-inhibitorok markáns klonális T-sejt-infiltrátumot indukálnak a melanoma-metasztázisokra reagáló kezelés korai szakaszában (7-15. nap), amely átmeneti, és a progresszió során nincs jelen. Ezzel párhuzamosan a melanoma tumor antigén és a programozott death-ligand 1 (PDL1) expressziója megnő a kezelés korai szakaszában.

Nem ismert, hogy a programozott sejthalál protein 1 (PD-1) inhibitorokkal mitogén-aktivált protein kinázokkal (MAPK) együtt történő kezelésével lehetséges-e az immunterápia vagy a célzott terápia önmagában kudarcot valló betegek egy részét hosszú távú válaszadókká alakítani. ) célzott terápiák. Továbbá nem világos, hogy a PD-1 inhibitort a legjobban egymás után vagy a MAPK inhibitorokkal egyidejűleg kombinálni lehetne. Az egérmodellek egyértelmű indokot adtak e kezelések előzetes kombinálására, azonban nincs humán szöveti bizonyíték a legjobb kombinációs stratégiák útmutatására.

Az a kérdés, hogy miként lehet a legjobban maximalizálni a klinikai eredményt egyidejű versus szekvenciális célzott és immunterápiával, hatékonyan feltárható humán neoadjuváns környezetben, több biopszia részletes kikérdezésével a kezelés korai szakaszában. A szövetek és a vér immunológiai, proteomikai és genetikai jellemzői a tumor terápiára való reagálásának in vivo értékelését teszik lehetővé. Ez lehetővé teheti a terápiás szerek szelektívebb alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nagyobb valószínűséggel részesülnek előnyben. Az ilyen eredmények javítanák ezen szerek terápiás indexét és költséghatékonyságát. A műtét előtti korábbi szisztémás terápia a távoli mikrometasztázisok korábbi célba vételét is jelenti, amelyek a jövőben a betegség kiújulásának forrásai lehetnek.

Ennek a vizsgálati tervnek az indoklása ezért azon a hipotézisen alapul, hogy egy hét célzott terápia elegendő lehet a fokozott tumorimmunitás kiváltására, ami magasabb patológiás és klinikai választ eredményez a „Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” (RECIST) irányelvek alapján. ha szekvenciálisan pembrolizumabbal követik, akkor a pembrolizumab önmagában vagy a célzott terápia és a pembrolizumab kombinációja.

Felismerték azoknak a toxicitásoknak a lehetőségét, amelyek befolyásolhatják a kombinált vizsgálati kezelések betartását, mivel additív, átfedő vagy előre nem látható nemkívánatos események fordulhatnak elő a hármas kombinációval. A nemkívánatos események profilját és a kezelés biztonsággal összefüggő megszakítását ezért az objektív válaszokkal összefüggésben kell értékelni.

A tanulmány klinikai és transzlációs eredményei racionális döntéseket hozhatnak a kezelés kombinációira vonatkozóan mind a metasztatikus, mind az adjuváns környezetben. Ez egy kritikus tanulmány a jövőbeli gyakorlat és a jövőbeli 3. fázisú klinikai vizsgálatok tájékoztatására. A szöveti biopsziákon és a véren végzett transzlációs kutatások mechanikai információkat szolgáltatnak a terápia optimális kombinációinak kiválasztásához a 3. fázisú vizsgálatokhoz előrehaladott és adjuváns környezetben.

Ez egy II. fázisú, randomizált, nyílt, három karú, párhuzamos csoportos, klinikai vizsgálat neoadjuváns kombinált célzott és immunterápiával BRAF V600 mutáns, reszekálható III. stádiumú (terjedelmes, regionális IIIB-D stádium, de nem tranzit betegségben) melanomában szenvedő betegeknél. .

Ez a transzlációs vizsgálat a patológiás és RECIST válaszarányokat tárja fel 6 hetes neoadjuváns terápia során 3 kezelési karon. A mérendő kulcsfontosságú másodlagos eredmények közé tartozik az immunológiai, proteomikai és genetikai biomarkerek részletes elemzése a daganatszövetben és a perifériás vérben az 1., 2. és 6. héten a kiindulási értékhez képest, és korrelált a neoadjuváns kezelésre adott klinikai, metabolikus és patológiás válaszokkal, valamint a relapszussal és teljes túlélés az adjuváns kezelésig. Azoknál a betegeknél, akik az adjuváns kezelést követő 40 héten belül kiújulnak, a daganatszövet további elemzésére (ha lehetséges) kerül sor. A relapszusmentes és az általános túlélést, a műtéti eredményeket és a nemkívánatos események profilját is meghatározzák.

Hatvan beteget véletlenszerűen besorolnak a három kezelési csoport egyikébe 1:1:1 arányban, mindegyik kezelési karban 20 beteggel:

  • "Szekvenciális immunterápia": 150 mg dabrafenib szájon át naponta kétszer + 2 mg trametinib szájon át naponta egyszer 1 héten keresztül, majd 2 mg/kg pembrolizumab kezelés intravénásan az 1., 3. és 6. héten, majd 3 hetente egyszer a 6. héttől 50 hétig.
  • "Egyidejű immunterápia": 150 mg dabrafenib szájon át naponta kétszer + trametinib 2 mg szájon át naponta egyszer + pembrolizumab 200 mg intravénásan 3 hetente egyszer 6 héten keresztül, majd a műtét után további 46 hétig Pembrlizuamb önmagában.
  • „Immunterápia önmagában”: 200 mg pembrolizumab intravénásan 3 hetente egyszer önmagában 52 héten keresztül.

A kezelés kiosztását eltitkolják a véletlenszerű besorolás előtt, amelyet egy web alapú rendszeren keresztül, permutált blokkokban hajtanak végre, és a BRAF V600E mutációval rétegzik a nem BRAF V600E mutációval szemben (azaz. V600D, V600K, V600R, V600M).

A neoadjuváns kezelést mindhárom karon 6 hétig adják, majd a daganat teljes reszekcióját a betegségre utaló jelek nélkül végezzük. A műtétet 46 hetes pembrolizumab adjuváns kezelés követi, vagy a betegség visszaeséséig, haláláig, elviselhetetlen gyógyszermellékhatások megjelenéséig vagy a beteg beleegyezésének visszavonásáig. 52 hetes vizsgálati kezelési fázis után a betegeket 3 havonta követik a visszaesés (és a relapszus utáni progresszió) és a túlélés szempontjából 5 évig.

Ennek a vizsgálatnak a biomarker komponenséhez vérmintára és a tumorszövet magbiopsziájára lesz szükség a következő időpontokban:

  • Alapvonal (PRE)
  • 1. hét (EDT 1)
  • 2. hét (EDT 2)
  • 6. hét – teljes nyirokcsomó disszekciós minta (POST)
  • Visszaeséskor (RELAPSE), ha alkalmazható és elérhető

A 6 hetes neoadjuváns periódus alatt a betegség felügyelete műtéti vizsgálatokkal és az érintett nyirokcsomó-medence ultrahangjával történik.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

60

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Ausztrália
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 2145
        • Westmead Hospital
      • Wollstonecraft, New South Wales, Ausztrália, 2065
        • Melanoma Institute Australia
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Ausztrália, 3000
        • Peter Maccallum Cancer Centre

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

16 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • ≥18 éves kor felett
  • Írásos beleegyezés.
  • Szövettanilag igazolt, reszekálható American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. kiadás) IIIB, IIIC (Tx, T0, T1-4, N1b, N2b, N3b, M0) stádiumú bőr melanoma vagy ismeretlen primer melanoma elegendő bőr- és/vagy csomóponti betegséggel többszörös excisiós vagy core biopszia (a kiinduláskor, az 1. és a 2. héten). A „reszekálható” daganatok meghatározása szerint nincsenek jelentős érrendszeri, központi idegrendszeri vagy csontos érintettségük. Csak azokat az eseteket tekintjük reszekálhatónak, ahol biztonságosan elvégezhető a teljes műtéti reszekció tumormentes szegéllyel. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknek nem elegendő a betegsége ahhoz, hogy az 1. és 2. héten több biopsziát lehessen venni, azonban a vizsgálat célja, hogy ezeken az időpontokon legalább egy biopszia szükséges.
  • Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verzió kritériumai szerint (≥ 10 mm-es leghosszabb átmérő a nem csomóponti elváltozások esetén és/vagy ≥ 15 mm a legrövidebb átmérő nyirokcsomók esetén) a randomizálást követő 4 héten belül. A „mérhető” betegség CT-vel, bőr- és felületi elváltozások esetén digitális fényképezéssel végzett tolóméréssel állapítható meg. Lehetőség szerint minden elváltozás esetén a CT-t részesítik előnyben. PET-képalkotást végeznek, de nem használják elsődleges célként a válasz mérésére.
  • BRAF V600 mutáció pozitív immunhisztokémián vagy helyi molekuláris teszten (pl. Onkofókusz): a. A pozitív V600E immunhisztokémiai festést a vizsgálatba való belépéskor formálisan számszerűsíteni kell helyi molekuláris teszttel a vizsgálatba való belépést követően (pl. Oncofocus); b. A molekuláris BRAF mutáció státuszát elsősorban a III/IV. stádiumú betegségből vett szövettel kell megerősíteni. Alternatív megoldásként az archivált primer szövet is elfogadható a BRAF mutáció státuszának megerősítésére.
  • Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
  • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1

  • Kimutatták a megfelelő szervműködést a következő meghatározás szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 109/L
    2. Vérlemezkék ≥100 109/L
    3. Hemoglobin ≥90g/l
    4. Szérum kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY ≥60 ml/perc kreatininszintű betegeknél > 1,5 X intézményi ULN.
    5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 ULN.
    6. Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisos betegeknél.
    7. Albumin >25 g/l
    8. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)
    9. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
  • Várható élettartam > 12 hónap.
  • Fogamzóképes nők: negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés első adagját követő 72 órán belül, és hatékony fogamzásgátlás a vizsgálati kezelést megelőző 14 naptól az utolsó adag beadását követő 4 hónapig.
  • A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés előtti 14 naptól az utolsó adag beadását követő 4 hónapig.

Kizárási kritériumok:

  • Átmeneti betegség
  • Uveális vagy nyálkahártya melanoma.

  • Melanoma korábbi rákellenes kezelése, kivéve a következőket:

    1. primer melanoma vagy korábbi III. stádiumú melanoma műtéte,
    2. adjuváns sugárkezelés az elsődleges melanoma reszekált helyén vagy a nyirokcsomókban korábbi III. stádiumú betegség miatt,
    3. korábbi adjuváns interferon vagy ipilimumab reszekált II. vagy III. stádiumú melanoma esetén. Korábbi adjuváns kezelés PD-1 gátlókkal vagy BRAF/MEK inhibitorokkal nem megengedett.
  • Bármilyen vizsgálati gyógyszert kapott a vizsgálati kezelés tervezett első adagjától számított 28 napon vagy 5 felezési időn belül.
  • Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel, azok segédanyagaival és/vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO) szemben.
  • Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
  • Bármilyen tiltott gyógyszer jelenlegi használata a protokollban leírtak szerint.

  • Aktív autoimmun betegség vagy dokumentált anamnézisében autoimmun betegség vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Az alábbiakkal rendelkező betegek jelentkezhetnek:

    1. vitiligo,
    2. I-es típusú diabetes mellitus,
    3. csak hormonpótlást igénylő és stabil, autoimmun állapot miatt kialakuló maradék pajzsmirigy alulműködés,
    4. szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör,
    5. megoldódott gyermekkori asztma vagy atópia,
    6. vagy külső trigger hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok.
  • Krónikus szisztémás szteroidterápia szükséges (> 10 mg/ttkg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) a vizsgálati kezelés tervezett első adagja előtt két héten belül, vagy bármely más immunszuppresszív kezelés esetén. Azoknál a betegeknél, akiknek inhalációs vagy intranazális (minimális szisztémás felszívódású) kortikoszteroidokra van szükségük, a kezelés folytatható, ha a beteg stabil adagot kap. A nem felszívódó intraartikuláris szteroid injekciók szintén megengedettek.

  • Ismert más rosszindulatú daganat vagy egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve, ha a beteg legalább 1 évig betegségmentes, teljes körűen kezelve van, és alacsony a kiújulás kockázata. Az időigény nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknek sikeres végleges reszekciója vagy gyógyító kezelése történt:

    1. Nem melanómás bőrrák (pl. bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma),
    2. felületes hólyagrák,
    3. in situ méhnyak karcinóma,
    4. in situ mellrák,
    5. atipikus melanocytás hiperplázia vagy melanoma in situ
    6. egyéb in situ karcinómák,
    7. többszörös primer melanoma vagy más kezelt alacsony kockázatú daganat.
  • Ismert HIV, hepatitis B vagy C vírus pozitív státusza vagy aktív tuberkulózis a kórtörténetében (a randomizálás előtti vizsgálat nem szükséges).
  • Élő vakcina beadása 30 napos tervezett első dózisú vizsgálati kezeléssel. Az injekciós beadásra szánt szezonális influenzavakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és engedélyezettek, az intranazális influenzaoltások (pl. Fluad®) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. 30 napon belül minden vakcina óvatos.

  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében vagy bizonyítékaiban szív- és érrendszeri kockázat szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

    1. A QT-intervallum a szívfrekvenciára korrigált Bazett-képlettel: ≥480 msec, amely a hosszú QT-szindróma diagnózisa (Roman-Ward vagy Jervell Lange-Nielsen szindróma)
    2. Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot.
    3. Nem javítható elektrolit-rendellenesség (pl. hypo- vagy hyperkalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia)
    4. Nem kontrollált aritmiák, kivéve a pitvarfibrillációt, amelyet a randomizációt megelőzően > 30 napig kontrollálnak.
    5. Beültetett kardioverterrel/defibrillátorral rendelkező betegek.
    6. Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül.
    7. A New York Heart Association (NYHA) története vagy jelenlegi bizonyítékai ≥2. fokozatú pangásos szívelégtelenség
    8. A jelenlegi bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál alsó határa (LLN) alatt van.
    9. Bármilyen kóros szívbillentyű morfológia, amelyet echocardiogram dokumentál, és amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a beteg biztonságát.
    10. A kezelésre nem reagáló hipertónia 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás és/vagy >90 Hgmm diasztolés vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható.

  • A retina véna elzáródásának (RVO) vagy centrális savós retinopátiának (CSR) bizonyítéka vagy kockázata, beleértve:

    1. Az RVO-ra vagy a CSR-re hajlamosító tényezők jelenléte (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma).
    2. Látható retina patológia, amelyet szemészeti vizsgálattal állapítottak meg, amely az RVO vagy CSR kockázati tényezőjének tekinthető, például az új látóideglemez köpölyözésének bizonyítéka.
    3. Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm tográfiával mérve.
    4. Új látótér-hibák bizonyítéka az automatizált perimetrián.
  • Intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
  • Súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapotok vagy egyéb olyan állapotok, amelyek megzavarhatják a beteg biztonságát, beleegyezését vagy beleegyezését.
  • Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
  • Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik társgátló T-sejt receptorra irányuló szerrel kapott (pl. OX-40, CTLA-4).

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Szekvenciális D + T, majd pembrolizumab
Dabrafenib 150 mg szájon át naponta kétszer + 2 mg trametinib szájon át naponta egyszer 1 héten keresztül, majd 2 mg/ttkg pembrolizumab kezelés intravénásan az 1., 3. és 6. héten, majd 3 hetente egyszer a 6. héttől 46 héten keresztül.
Drog: Pembrolizumab
A pembrolizumab az IgG4/kappa izotípusú, hatékony és rendkívül szelektív humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet arra terveztek, hogy közvetlenül blokkolja a PD-1 és ligandjai, a PD-L1 és PD-L2 közötti kölcsönhatást.
Más nevek:
  • Keytruda
Drog: Dabrafenib
A dabrafenib, egy 4-(3-aminoszulfonil-fenil)-5-(pirimidin-3-il)-tiazol, a B-RAF kináz aktivitásának erős és szelektív inhibitora, olyan hatásmechanizmussal, amely összhangban van az adenozin-trifoszfát (ATP) kompetitív gátlásával, és monoterápiaként engedélyezett a BRAF V600E-mutáns előrehaladott/metasztatikus melanomában.
Más nevek:
  • Tafinlar
Drog: Trametinib
A trametinib, egy pirido-pirimidin-származék, a MEK1/MEK2 aktiválásának és kinázaktivitásának erős és erősen szelektív alloszterikus, nem kompetitív inhibitora, monoterápiaként jóváhagyták a BRAF (V600E) mutáns és BRAF (V600K) mutáns melanomában.
Más nevek:
  • Mekinista
Kísérleti: Egyidejű D + T ÉS Pembrolizumab
Dabrafenib 150 mg szájon át naponta kétszer + trametinib 2 mg szájon át naponta egyszer + 200 mg pembrolizumab intravénásan 3 hetente egyszer 6 héten keresztül, a pembrolizumab önmagában 46 héten keresztül
Drog: Pembrolizumab
A pembrolizumab az IgG4/kappa izotípusú, hatékony és rendkívül szelektív humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet arra terveztek, hogy közvetlenül blokkolja a PD-1 és ligandjai, a PD-L1 és PD-L2 közötti kölcsönhatást.
Más nevek:
  • Keytruda
Drog: Dabrafenib
A dabrafenib, egy 4-(3-aminoszulfonil-fenil)-5-(pirimidin-3-il)-tiazol, a B-RAF kináz aktivitásának erős és szelektív inhibitora, olyan hatásmechanizmussal, amely összhangban van az adenozin-trifoszfát (ATP) kompetitív gátlásával, és monoterápiaként engedélyezett a BRAF V600E-mutáns előrehaladott/metasztatikus melanomában.
Más nevek:
  • Tafinlar
Drog: Trametinib
A trametinib, egy pirido-pirimidin-származék, a MEK1/MEK2 aktiválásának és kinázaktivitásának erős és erősen szelektív alloszterikus, nem kompetitív inhibitora, monoterápiaként jóváhagyták a BRAF (V600E) mutáns és BRAF (V600K) mutáns melanomában.
Más nevek:
  • Mekinista
Kísérleti: CSAK pembrolizumab
200 mg pembrolizumab intravénásan 3 hetente egyszer önmagában 52 héten keresztül.
Drog: Pembrolizumab
A pembrolizumab az IgG4/kappa izotípusú, hatékony és rendkívül szelektív humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet arra terveztek, hogy közvetlenül blokkolja a PD-1 és ligandjai, a PD-L1 és PD-L2 közötti kölcsönhatást.
Más nevek:
  • Keytruda

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Patológiai válaszarány
Időkeret: Az alapvonaltól 6 hétig
Azon betegek aránya, akiknél teljes mértékben hiányoznak maradék melanomasejtek a tervezett reszekált daganat helye(i)ben a 6. heti műtétnél.
Az alapvonaltól 6 hétig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Objektív klinikai (RECIST) válaszarány
Időkeret: Az alapvonaltól 6 hétig
A teljes és részleges válaszreakciót mutató betegek aránya a 6. héten a kiindulási értékhez viszonyítva a RECIST-irányelvek szerint minden kezelési ágban.
Az alapvonaltól 6 hétig
Általános túlélés
Időkeret: 5 év
A vizsgálatba való belépés időpontjától életben lévő betegek aránya
5 év
Relapszusmentes túlélés
Időkeret: 5 év
Az az időtartam, ameddig a betegek betegségmentesek a műtét időpontjától számítva, a vizsgálatba lépéstől számított 6 héten belül
5 év
A műtét utáni fertőzések előfordulása
Időkeret: 6 hét
Azon betegek száma (és epizódok száma), akiknél a műtéti seb posztoperatív fertőzése intravénás antibiotikumot és/vagy seb drenázst igényel
6 hét
A posztoperatív szerómaképződés előfordulása
Időkeret: 6 hét
Azon betegek száma (és az epizódok száma), akiknél a műtéti helyen olyan szeróma alakul ki, amely bármilyen beavatkozást igényel, és a szeróma-elvezetés mennyisége
6 hét
A műtét utáni seb elvezetésének időtartama
Időkeret: 6 hét
A napok száma, ameddig a seb drén in situ marad a műtét időpontjától számítva
6 hét
Műtét utáni vérzés előfordulása, amely a színházba való visszatérést vagy transzfúziót igényel
Időkeret: 6 hét
Azon betegek száma (és az epizódok száma), akiknél a műtét utáni sebből vérzik, amely vérátömlesztést igényel, vagy visszatér a színházba a vérzés megállítása érdekében
6 hét
A sebész véleményének összehasonlítása a kiinduláskor értékelt működőképességről a műtét időpontjával
Időkeret: Alapállapot és 6 hét
A sebész „működési” értékelésének (a klinikai és képalkotó vizsgálaton alapuló) kiindulási véleményétől a műtét időpontjáig történő változása, ha van ilyen.
Alapállapot és 6 hét
A kezelés során felmerülő nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: 52 hét
A vizsgálati kezeléssel összefüggő nemkívánatos események száma a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) besorolása szerint a vizsgálati kezelés megkezdésének időpontjától a vizsgálati kezelés végleges leállításáig
52 hét
Melanoma szövetben lévő daganatos infiltráló sejtek immunfenotípusának jellemzése
Időkeret: Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A vizsgálati kezelés hatásai a szervezet immunsejtjeire a daganatszövetben a műtét előtt
Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A melanomaszövet morfológiai értékelésének leírása
Időkeret: Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A vizsgálati kezelés hatása a daganatszövetben a nekrózis mértékére és a genetikai markerekre a műtét előtt
Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A melanoma tumor RNS expressziós profiljának leírása
Időkeret: Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A vizsgálati kezelés hatásai az RNS-expresszió alapfunkciójára a tumorszövetben a műtét előtt
Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A leukocita alpopulációk mérése a perifériás vérben
Időkeret: Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A vizsgálati kezelés hatása a fehérvérsejtek számára és típusára a vérben
Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A keringő tumor DNS mérése
Időkeret: Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét
A véráramban keringő melanoma DNS szintje és a vizsgálati kezelés során bekövetkező változások
Alapállapot, 1. hét, 2. hét, 6. hét

Egyéb eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A kóros válasz által mért metabolikus válasz összhangja
Időkeret: 6 hét
A pozitronemissziós tomográfiával (PET) vizsgált daganatsejtekben a fludeoxiglükóz (18F) felvételével mért melanomaszövet aktivitása, és ez mennyire felel meg a teljesen kimetszett daganatszövet patológiás vizsgálatának eredményeinek
6 hét
A RECIST válasz által mért metabolikus válasz összhangja
Időkeret: 52 hét
A melanóma szövet aktivitását a tumorsejtek fludeoxiglükóz (18F) felvétele alapján értékelik pozitronemissziós tomográfia (PET) segítségével, és ez mennyire felel meg a daganat méretének és kiterjedésének számítógépes tomográfia és mágneses rezonancia képalkotás segítségével
52 hét
A RECIST válasz által mért kóros válasz összhangja
Időkeret: 6 hét
a teljesen kimetszett daganatszövet patológiai vizsgálatának leleteit, és azt, hogy ez mennyire felel meg a daganat méretének és kiterjedésének számítógépes tomográfia és mágneses rezonancia képalkotás segítségével
6 hét
A metabolikus válasz és a RECIST válasz összhangja a visszaeséskor
Időkeret: 52 hét
A kiújuló melanóma szövet aktivitását a tumorsejtek fludeoxiglükóz (18F) felvétele alapján, pozitronemissziós tomográfia (PET) segítségével vizsgálva, és ez mennyire felel meg a daganat méretének és kiterjedésének számítógépes tomográfia és mágneses rezonancia képalkotás segítségével
52 hét
Az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok (irRC) összhangja a RECIST válasszal
Időkeret: 6. és 52. hét
Két különböző kritérium alkalmazása a számítógépes tomorgráfiával és mágneses rezonancia képalkotással értékelt daganatterhelés megállapítására
6. és 52. hét
A bél mikrobióma összefüggése az immunterápiára adott RECIST-válaszsal.
Időkeret: Kiindulási állapot, 6. hét, 24. hét, visszaeséskor, ha ez a vizsgálatba lépéstől számított 5 éven belül következik be
A székletminták bakteriális diverzitásának és összetételének jellemzése a kiinduláskor, a műtét előtt a 6. héten, a 24. héten és a visszaeséskor.
Kiindulási állapot, 6. hét, 24. hét, visszaeséskor, ha ez a vizsgálatba lépéstől számított 5 éven belül következik be
Az önbevallott étkezési szokások (beleértve az orális probiotikumok használatát) jellemzése és a bél mikrobiómával való összefüggés.
Időkeret: Alapvonal
Az étrendnek jelentős szerepe van a bél mikrobióma kialakításában. A táplálkozás befolyásolhatja a bél mikrobiómát és az immunterápiára adott választ.
Alapvonal

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Melanoma Institute Australia

Együttműködők

Merck Sharp & Dohme LLC
Novartis

Nyomozók

  • Tanulmányi igazgató: Georgina V Long, Melanoma Institute Australia

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. november 8.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2022. január 2.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2024. november 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2016. július 16.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2016. augusztus 5.

Első közzététel (Becsült)

2016. augusztus 8.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. augusztus 30.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. augusztus 28.

Utolsó ellenőrzés

2023. augusztus 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • MIA2015/179

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Pembrolizumab

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Turkmenistan

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel