Dabrafenib, trametinib y/o pembrolizumab neoadyuvantes en melanoma en estadio III resecable mutante BRAF (Neo Trio)

Criterios de inclusión:

• ≥18 años de edad
• Consentimiento informado por escrito.
• Melanoma cutáneo en estadio IIIB, IIIC (Tx, T0, T1-4, N1b, N2b, N3b, M0) resecable confirmado histológicamente o melanoma primario desconocido con suficiente enfermedad cutánea y/o ganglionar para permitir múltiples biopsias por escisión o de núcleo (al inicio, semana 1 y semana 2). Los tumores "resecable" se definen como aquellos que no tienen una afectación ósea, vascular o del sistema nervioso central significativa. Solo los casos en los que se puede lograr con seguridad una resección quirúrgica completa con márgenes libres de tumor se definen como resecables. No se excluirán los pacientes que no tengan suficiente enfermedad para permitir múltiples biopsias en las semanas 1 y 2; sin embargo, la intención del estudio es que se requiera al menos una biopsia en estos momentos.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1 (≥ 10 mm de diámetro más largo para lesiones no ganglionares y/o ≥ 15 mm de diámetro más corto para ganglios linfáticos) dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. La enfermedad 'medible' puede determinarse mediante TC o, para lesiones cutáneas y superficiales, mediante medición con calibre con fotografía digital. Se prefiere la TC para todas las lesiones cuando sea posible. Se realizarán imágenes PET, pero no se utilizarán con el propósito principal de medir la respuesta.
• Mutación BRAF V600 positiva en inmunohistoquímica o en una prueba molecular local (p. Oncofoco): a. Una tinción de inmunohistoquímica V600E positiva al ingresar al estudio debe cuantificarse formalmente con una prueba molecular local después del ingreso al estudio (p. Oncofoco); b. El estado de mutación de BRAF molecular debe confirmarse preferentemente utilizando tejido extraído de la enfermedad en estadio III/IV que se presenta. Alternativamente, el tejido primario de archivo también es aceptable para confirmar el estado de mutación BRAF.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1

• Función de órgano adecuada demostrada como se define:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 109/L
  2. Plaquetas ≥100 109/L
  3. Hemoglobina ≥90g/L
  4. Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (LSN) O ≥60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1.5 X LSN institucional.
  5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN.
  6. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas.
  7. Albúmina >25 g/L
  8. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)
  9. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. ≤1.5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Esperanza de vida prevista > 12 meses.
• Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y anticoncepción eficaz desde 14 días antes del tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde 14 días antes del tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

• En tránsito enfermedad
• Melanoma uveal o mucoso.

• Tratamiento previo contra el cáncer para el melanoma, excepto por lo siguiente:

  1. cirugía para un melanoma primario o un melanoma en etapa III anterior,
  2. radioterapia adyuvante en el sitio de resección del melanoma primario o en los ganglios linfáticos para la enfermedad previa en estadio III,
  3. Interferón adyuvante previo o ipilimumab para melanoma resecado en estadio II o III. No se permite el tratamiento adyuvante previo con inhibidores de PD-1 o inhibidores de BRAF/MEK.
• Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas de la primera dosis planificada de este tratamiento de estudio.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Uso actual de cualquier medicamento prohibido como se describe en el protocolo.

• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Pueden inscribirse pacientes con lo siguiente:

  1. vitíligo,
  2. diabetes mellitus tipo I,
  3. hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere, y es estable con reemplazo hormonal,
  4. psoriasis que no requiere tratamiento sistémico,
  5. asma infantil resuelta o atopia,
  6. o condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo.
• Un requisito para la terapia crónica con esteroides sistémicos (> 10 mg/kg por día de prednisona o equivalente) dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis planificada del tratamiento del estudio o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor. Los pacientes que requieren corticosteroides inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden continuar si el paciente está en una dosis estable. También se permitirán las inyecciones de esteroides intraarticulares no absorbidos.

• Antecedentes conocidos de otra neoplasia maligna o neoplasia concurrente, a menos que el paciente esté libre de enfermedad durante un mínimo de 1 año, esté completamente tratado y tenga un bajo riesgo de recurrencia. El requisito de tiempo no aplica para pacientes con resección definitiva exitosa o tratamiento curativo de:

  1. Cáncer de piel no melanoma (p. carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel),
  2. cáncer de vejiga superficial,
  3. carcinoma in situ del cuello uterino,
  4. cáncer de mama in situ,
  5. hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ
  6. otros carcinomas in situ,
  7. melanomas primarios múltiples u otros tumores de bajo riesgo tratados.
• Estado positivo conocido para el VIH, el virus de la hepatitis B o C o antecedentes de tuberculosis activa (no se requieren pruebas antes de la aleatorización).
• Administración de una vacuna viva con 30 días de la primera dosis planificada del tratamiento del estudio. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Fluad®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Cualquier vacuna es preventiva dentro de los 30 días.

• Pacientes con antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

  1. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett ≥480 ms, un diagnóstico de síndrome de QT largo (síndromes de Roman-Ward o Jervell Lange-Nielsen)
  2. Tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
  3. Anomalía anormal de electrolitos no corregible (p. hipo o hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia)
  4. Arritmias no controladas, con la excepción de la fibrilación auricular que está controlada durante > 30 días antes de la aleatorización.
  5. Pacientes con cardioversor/desfibrilador implantado.
  6. Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
  7. Antecedentes o evidencia actual de insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2 de la New York Heart Association (NYHA)
  8. Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo actual (FEVI) por debajo del límite inferior normal (LLN).
  9. Cualquier morfología anormal de la válvula cardíaca documentada por ecocardiograma que, a juicio del investigador, pueda interferir con la seguridad del paciente.
  10. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg y/o una presión diastólica > 90 mm Hg, que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo.

• Evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), que incluye:

  1. Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).
  2. Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como evidencia de una nueva copa del disco óptico.
  3. Presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonografía.
  4. Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada.
• Historia o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Condiciones médicas preexistentes graves o inestables u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad, el consentimiento o el cumplimiento del paciente.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o un agente dirigido a otro receptor de células T co-inhibidor (es decir, OX-40, CTLA-4).