Dabrafenibe, Trametinibe e/ou Pembrolizumabe Neoadjuvante em Melanoma Mutante BRAF Ressecável Estágio III (Neo Trio)

Critério de inclusão:

• ≥18 anos de idade
• Consentimento informado por escrito.
• Melanoma cutâneo ressecável do American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8ª edição), confirmado histologicamente, estágio IIIB, IIIC (Tx, T0, T1-4, N1b, N2b, N3b, M0) ou melanoma primário desconhecido com doença cutânea e/ou nodal suficiente para permitir múltiplas biópsias excisional ou core (na linha de base, semana 1 e semana 2). Os tumores 'ressecáveis' são definidos como não tendo nenhum envolvimento vascular, do sistema nervoso central ou ósseo significativo. Somente os casos em que uma ressecção cirúrgica completa com margens livres de tumor pode ser realizada com segurança são definidos como ressecáveis. Os pacientes que podem não ter doença suficiente para permitir múltiplas biópsias nas semanas 1 e 2 não serão excluídos, no entanto, a intenção do estudo é que seja necessária pelo menos uma biópsia nesses pontos de tempo.
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1 (≥ 10 mm de diâmetro mais longo para lesões não nodais e/ou ≥ 15 mm de diâmetro mais curto para linfonodos) dentro de 4 semanas após a randomização. Doença 'mensurável' pode ser determinada por TC ou para lesões cutâneas e superficiais, por medição com paquímetro com fotografia digital. A TC é preferida para todas as lesões, sempre que possível. Imagens de PET serão realizadas, mas não usadas para o propósito principal de medir a resposta.
• Mutação BRAF V600 positiva em imuno-histoquímica ou teste molecular local (p. Oncofoco): a. Uma coloração imuno-histoquímica V600E positiva na entrada do estudo deve ser formalmente quantificada com um teste molecular local após a entrada no estudo (por exemplo, Oncofoco); b. O status da mutação BRAF molecular deve preferencialmente ser confirmado usando tecido retirado da doença em estágio III / IV. Alternativamente, o tecido primário de arquivo também é aceitável para confirmar o status da mutação BRAF.
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

• Função de órgão adequada demonstrada, conforme definido:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 109/L
  2. Plaquetas ≥100 109/L
  3. Hemoglobina ≥90g/L
  4. Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional.
  5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN.
  6. Aspartato transaminase (AST) e Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas.
  7. Albumina >25 g/L
  8. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)
  9. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. ≤1,5 X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Esperança de vida antecipada de > 12 meses.
• Mulheres com potencial para engravidar: um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas após a primeira dose do tratamento do estudo e contracepção eficaz de 14 dias antes do tratamento do estudo até 4 meses após a última dose.
• Homens com parceira em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes desde 14 dias antes do tratamento do estudo até 4 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

• doença de trânsito
• Melanoma uveal ou mucoso.

• Tratamento anticancerígeno prévio para melanoma, exceto para o seguinte:

  1. cirurgia para um melanoma primário ou melanoma em estágio III anterior,
  2. radioterapia adjuvante no local ressecado do melanoma primário ou nos gânglios linfáticos para doença em estágio III anterior,
  3. Interferon adjuvante anterior ou ipilimumab para melanoma ressecado em estágio II ou III. O tratamento adjuvante anterior com inibidores de PD-1 ou inibidores BRAF/MEK não é permitido.
• Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas da primeira dose planejada deste tratamento de estudo.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Uso atual de qualquer medicamento proibido conforme descrito no protocolo.

• Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune ou síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com os seguintes podem se inscrever:

  1. vitiligo,
  2. diabetes melito tipo I,
  3. hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer apenas e é estável na reposição hormonal,
  4. psoríase que não requer tratamento sistêmico,
  5. asma ou atopia infantil resolvida,
  6. ou condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo.
• Um requisito para terapia crônica com esteroides sistêmicos (> 10 mg/kg por dia de prednisona ou equivalente) dentro de duas semanas antes da primeira dose planejada do tratamento do estudo ou qualquer outra forma de tratamento imunossupressor. Os pacientes que necessitam de corticosteroides inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem continuar se o paciente estiver em uma dose estável. Também serão permitidas injeções intra-articulares de esteroides não absorvidos.

• Uma história conhecida de outra malignidade ou malignidade concomitante, a menos que o paciente esteja livre de doença por no mínimo 1 ano, completamente tratado e com baixo risco de recorrência. O requisito de tempo não se aplica a pacientes com ressecção definitiva bem-sucedida ou tratamento curativo de:

  1. Câncer de pele não melanoma (ex. carcinoma basocelular ou escamoso da pele),
  2. câncer de bexiga superficial,
  3. carcinoma in situ do colo do útero,
  4. câncer de mama in situ,
  5. hiperplasia melanocítica atípica ou melanoma in situ
  6. outros carcinomas in situ,
  7. melanomas primários múltiplos ou outros tumores de baixo risco tratados.
• Status positivo para HIV, hepatite B ou C ou histórico de tuberculose ativa (teste antes da randomização não é necessário).
• Administração de uma vacina viva com 30 dias de primeira dose planejada do tratamento do estudo. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas, no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Fluad®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Qualquer vacina é preventiva dentro de 30 dias.

• Pacientes com histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett ≥480 mseg, um diagnóstico de síndrome do QT longo (síndromes de Roman-Ward ou Jervell Lange-Nielsen)
  2. Tomar medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
  3. Anormalidade eletrolítica incorrigível (por exemplo, hipo ou hipercalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia)
  4. Arritmias não controladas, com exceção da fibrilação atrial que é controlada por > 30 dias antes da randomização.
  5. Pacientes com cardioversores/desfibriladores implantados.
  6. Síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização.
  7. Uma história ou evidência atual da New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2 insuficiência cardíaca congestiva
  8. Uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) atual abaixo do limite inferior do normal (LLN).
  9. Qualquer morfologia anormal da válvula cardíaca documentada por ecocardiograma que, na opinião do investigador, possa interferir na segurança do paciente.
  10. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mm Hg e/ou pressão diastólica >90 mm Hg, que não pode ser controlada por tratamento anti-hipertensivo.

• Evidência ou risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR), incluindo:

  1. Presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
  2. Patologia retiniana visível conforme avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como evidência de nova escavação do disco óptico.
  3. Pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonografia.
  4. Evidência de novos defeitos de campo visual em campimetria automatizada.
• História ou evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​ou outras condições que possam interferir na segurança, consentimento ou adesão do paciente.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou um agente direcionado a outro receptor de células T co-inibitório (ou seja, OX-40, CTLA-4).