Neoadjuvant Dabrafenib, Trametinib og/eller Pembrolizumab i BRAF Mutant Resectable Stage III Melanom (Neo Trio)

Inklusjonskriterier:

• ≥18 år
• Skriftlig informert samtykke.
• Histologisk bekreftet, resektabel American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. utgave) stadium IIIB, IIIC (Tx, T0, T1-4, N1b, N2b, N3b, M0) kutant melanom eller ukjent primært melanom med tilstrekkelig kutan og/eller nodal sykdom for å muliggjøre flere eksisjons- eller kjernebiopsier (ved baseline, uke 1 og uke 2). 'Resekterbare' svulster er definert som å ha ingen signifikant vaskulær, sentralnervesystem eller beinpåvirkning. Bare tilfeller der en fullstendig kirurgisk reseksjon med svulstfrie marginer trygt kan oppnås, er definert som resektabel. Pasienter som kanskje ikke har tilstrekkelig sykdom til å muliggjøre flere biopsier i uke 1 og 2 vil ikke bli ekskludert, men intensjonen med studien er at minst én biopsi på disse tidspunktene er nødvendig.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1 kriterier (≥ 10 mm lengste diameter for ikke-nodale lesjoner og/eller ≥ 15 mm i korteste diameter for lymfeknuter) innen 4 uker etter randomisering. 'Målbar' sykdom kan påvises ved CT eller for kutane og overfladiske lesjoner, ved skyvelæremåling med digital fotografering. CT foretrukket for alle lesjoner der det er mulig. PET-avbildning vil bli utført, men ikke brukt for det primære formålet med å måle respons.
• BRAF V600 mutasjon positiv på immunhistokjemi eller en lokal molekylær test (f.eks. Onkofokus): a. En positiv V600E immunhistokjemi-farge ved studiestart bør formelt kvantifiseres med en lokal molekylær test etter studiestart (f.eks. Onkofokus); b. Molekylær BRAF-mutasjonsstatus bør fortrinnsvis bekreftes ved bruk av vev tatt fra den presenterende stadium III/IV-sykdommen. Alternativt er primært arkivvev også akseptabelt for å bekrefte BRAF-mutasjonsstatus.
• Kan svelge og beholde orale medisiner
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1

• Påvist tilstrekkelig organfunksjon som definert:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 109/L
  2. Blodplater ≥100 109/L
  3. Hemoglobin ≥90g/L
  4. Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (Glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥60 mL/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN.
  5. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN.
  6. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for pasienter med levermetastaser.
  7. Albumin >25 g/L
  8. International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)
  9. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. ≤1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Forventet levealder på > 12 måneder.
• Kvinner i fertil alder: en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer etter første dose studiebehandling og effektiv prevensjon fra 14 dager før studiebehandling til 4 måneder etter siste dose.
• Menn med en kvinnelig partner i fertil alder kan bruke effektiv prevensjon fra 14 dager før studiebehandling til 4 måneder etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

• I transitt sykdom
• Uveal eller slimhinne melanom.

• Tidligere behandling mot kreft for melanom, bortsett fra følgende:

  1. kirurgi for et primært melanom eller tidligere stadium III melanom,
  2. adjuvant strålebehandling til det primære melanomreseksjonsstedet eller til lymfeknuter for tidligere stadium III sykdom,
  3. tidligere adjuvant interferon eller ipilimumab for resekert stadium II eller III melanom, Tidligere adjuvant behandling med PD-1-hemmere eller BRAF/MEK-hemmere er ikke tillatt.
• Fikk et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider etter den planlagte første dosen av denne studiebehandlingen.
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Gjeldende bruk av alle forbudte medisiner som beskrevet i protokollen.

• Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med følgende har tillatelse til å melde seg på:

  1. vitiligo,
  2. type I diabetes mellitus,
  3. gjenværende hypotyreose på grunn av en autoimmun tilstand som kun krever og er stabil på hormonerstatning,
  4. psoriasis som ikke krever systemisk behandling,
  5. løst astma eller atopi hos barn,
  6. eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
• Et krav om kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg/kg per dag med prednison eller tilsvarende) innen to uker før den planlagte første dosen av studiebehandlingen eller enhver annen form for immunsuppressiv behandling. Pasienter som trenger inhalerte eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan fortsette hvis pasienten har en stabil dose. Ikke-absorberte intraartikulære steroidinjeksjoner vil også være tillatt.

• En kjent historie med annen malignitet eller samtidig malignitet med mindre pasienten er sykdomsfri i minimum 1 år, er fullstendig behandlet og med lav risiko for tilbakefall. Tidskravet gjelder ikke for pasienter med vellykket definitiv reseksjon eller kurativ behandling av:

  1. Ikke-melanom hudkreft (f.eks. basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden),
  2. overfladisk blærekreft,
  3. in situ karsinom i livmorhalsen,
  4. in situ brystkreft,
  5. atypisk melanocytisk hyperplasi eller melanom in situ
  6. andre in situ karsinomer,
  7. multiple primære melanomer eller andre behandlede lavrisikosvulster.
• Kjent HIV-, hepatitt B- eller C-virus positiv status eller historie med aktiv tuberkulose (testing før randomisering er ikke nødvendig).
• Administrering av en levende vaksine med 30 dagers planlagt første dose studiebehandling. Sesonginfluensavaksiner til injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt, men intranasale influensavaksiner (f.eks. Fluad®) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt. Enhver vaksine er advarende innen 30 dager.

• Pasienter med en historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  1. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazett-formelen ≥480 msek, en diagnose av langt QT-syndrom (Roman-Ward eller Jervell Lange-Nielsen-syndrom)
  2. Tar medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
  3. Ukorrigerbar unormal elektrolyttavvik (f.eks. hypo- eller hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi)
  4. Ukontrollerte arytmier, med unntak av atrieflimmer som kontrolleres i > 30 dager før randomisering.
  5. Pasienter med implantert kardioverter/defibrillator.
  6. Akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering.
  7. En historie eller nåværende bevis på New York Heart Association (NYHA) ≥Kongestiv hjertesvikt av grad 2
  8. En gjeldende venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under enn den nedre normalgrensen (LLN).
  9. Enhver unormal hjerteklaffmorfologi dokumentert ved ekkokardiogram som etter utrederens mening kan forstyrre pasientens sikkerhet.
  10. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et systolisk blodtrykk på >140 mm Hg og/eller et diastolisk trykk på >90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling.

• Bevis eller risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert:

  1. Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
  2. Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, for eksempel tegn på ny optisk kopping.
  3. Intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonografi.
  4. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri.
• Anamnese eller bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander eller andre tilstander som kan forstyrre pasientens sikkerhet, samtykke eller etterlevelse.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller et middel rettet mot en annen ko-hemmende T-cellereseptor (dvs. OX-40, CTLA-4).