Az Ulevostinag (MK-1454) vizsgálata önmagában vagy pembrolizumabbal (MK-3475) kombinálva előrehaladott/metasztatikus szilárd daganatos vagy limfómás (MK-1454-001) résztvevőknél

Bevételi kritériumok:

Minden fegyver és kohorsz (1. és 2. rész):

• ≥1 injektálható léziója van, amely mérhető és alkalmas injekcióra és biopsziára.
• A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
• A kezelés megkezdése előtt 7 napon belül megfelelő szervműködést mutat.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell használniuk, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől (hosszan és kitartóan) a beavatkozási időszakban és legalább 130 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után, és beleegyezik ebben az időszakban ne adjon tojást másoknak, és ne fagyassza le/ ne tárolja személyes használatra szaporodási céllal. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a sperma PLUS adományozásától, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális közösüléstől (hosszú ideig és tartósan), VAGY bele kell egyezniük, hogy férfi óvszert használnak, és a partner egy további fogamzásgátló módszert használ, ha pénisz-hüvelyi közösülés során fogamzásgátlást végez, kivéve, ha megerősítették, hogy azoospermiás (vazektomizált) a beavatkozási időszakban és legalább 130 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó dózisa után.
• A humán immunhiányos (HIV) fertőzött résztvevőknek meg kell felelniük a következő további kritériumoknak: a) laboratóriumi vizsgálattal dokumentált HIV-1 fertőzése van; b) Jól kontrollált HIV-fertőzése van antiretrovirális terápiában (ART), a következőképpen definiálva: 1) a szűrés időpontjában a differenciálódási csoport (CD4+) T-sejtszáma >350 sejt/mm^3; 2) el kell érnie és fenn kell tartania a virológiai szuppressziót, amelyet úgy határoztak meg, hogy a HIV ribonukleinsav (RNS) 50 alatti szintje vagy a mennyiségi meghatározás alsó határa (LLOQ) a helyileg elérhető assay segítségével a szűrés időpontjában és a szűrés előtt legalább 12 hétig; és 3) a vizsgálatba való belépés előtt (1. nap) legalább 4 hétig stabil adagolási rendet kellett alkalmazni, a gyógyszerek vagy a dózis módosítása nélkül.

Minden 1. rész fegyvere:

- ≥1 távoli, különálló, nem injekciós léziója van, amely alkalmas biopsziára. Ennek az elváltozásnak mérhetőnek kell lennie a résztvevő értékeléséhez használt válaszkritériumok szerint (RECIST 1.1 a szolid tumorok esetében vagy felülvizsgált Nemzetközi Munkacsoport [IWG] kritériumai limfómák esetében).

1. rész 1. kar: Ulevostinag (Vágott/Subcut léziók) és 1. rész 2. kar: Ulevostinag+Pembro (Vágott/Subcut léziók):

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott/áttétet adó szolid tumor vagy limfóma patológiai jelentéssel rendelkezik, és aki minden olyan kezelésben részesült, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár, vagy nem tolerálta azokat. Bármilyen típusú szilárd daganat és limfóma beiratkozásra alkalmas.
• III. vagy IV. stádiumú betegsége van, amely műtéti úton nem reszekálható. Stádiumú IIB (T3N0M0B0-1) bőr T-sejtes limfóma (CTCL) résztvevői jogosultak.

1. rész 3. kar: Ulevostinag+Pembro (zsigeri elváltozások):

• III. vagy IV. stádiumú betegsége van, amely műtéti úton nem reszekálható.
• A máj IT-injekciójával kezelt résztvevőknél nem haladja meg a teljes májtérfogat egyharmadát metasztatikus májérintésben. A hepatocelluláris karcinóma résztvevőit kizárják az IT májinjekcióra való jogosultságból.

A 2. rész összes bővítési csoportja:

2. rész A kohorsz: HNSCC Anti-PD-1/PD-L1 Tűzálló:

• HNSCC-je van a szájüregben, az oropharynxben, a hypopharynxben vagy a gégeben; anti-PD-1/PD-L1 refrakter metasztatikus vagy visszatérő. Előfordulhat, hogy a résztvevőknek nincs elsődleges daganata a nasopharynxben (semmilyen szövettani vizsgálat).
• Szövettanilag megerősítette a III., IVa. vagy IVb. stádiumú betegséget a TNM (Tumor, Nodes, Metastasis) stádiumban (American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. kiadás), definitív kemoradiáció után visszatérő vagy perzisztáló betegséggel, nem reszekálhatónak és mindkettőre refrakternek tekinthető platina alapú kombinált kemoterápia és anti-programozott sejthalál-ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) antitestterápia.

VAGY

• Szövettanilag megerősítette a IVc stádiumú betegséget a TNM stádiumozása szerint, AJCC 8. kiadás, amely refrakternek minősül a platina alapú kombinált kemoterápiára és az anti-PD-1/PD-L1 antitestterápiára.

2. rész B kohorsz: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-naív vagy tűzálló TNBC:

• Megerősítette, hogy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság – Amerikai Patológusok Főiskolája (ASCO-CAP) irányelvei szerint lokálisan meghatározott áttétes, korábban nem besugárzott tumorsérülésből származó újonnan kapott mag- vagy excíziós biopszián.
• Legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesült áttétes emlőrák miatt, és a legutóbbi terápia során vagy azt követően intoleranciája van, vagy dokumentált a betegség progressziója.
• Korábban antraciklinnel és/vagy taxánnal kezelték (neo)adjuváns vagy metasztatikus környezetben, kivéve, ha ennek a kezelési rendnek orvosi ellenjavallata volt.
• A laktát-dehidrogenáz (LDH) < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)

2. rész C kohorsz: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-naiv szilárd daganatok - máj:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú szolid daganata van, amely műtétileg nem eltávolítható.
• A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatásának (hatásainak) teljes megszűnése 1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra (kivéve az alopecia). Ha a résztvevő nagyobb műtéten vagy 30 Gray (Gy) feletti sugárkezelésben részesült, akkor fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

Kizárási kritériumok:

Minden fegyver és kohorsz (1. és 2. rész):

• Kemoterápiában, végleges sugárkezelésben vagy biológiai rákterápiában részesült a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül, vagy nem állt helyre a mellékhatások kiindulási vagy közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 1. fokozatú nemkívánatos események következtében a beadott rákterápiás szerek miatt. >4 héttel korábban.
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és tanulmányi terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt az ulevostinag beadását követő 28 napon belül. Megjegyzés: Az immunterápiás szerekkel való előzetes expozíció megengedett, beleértve a PD-1 és PD-L1 inhibitorokat
• A vizsgálat ideje alatt várhatóan bármilyen más daganatellenes terápia szükséges.
• Krónikus szisztémás szteroid terápiát kap a helyettesítő dózisok felett (prednizon ≤ 10 mg/nap elfogadható), vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszert szed.
• Második rosszindulatú daganata szerepel a kórelőzményében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést befejezték, és 2 évig nem mutatkozott rosszindulatú daganat.
• Klinikailag aktív központi idegrendszeri metasztázisai vannak és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van.
• Súlyos túlérzékenységi reakciója volt monoklonális antitesttel végzett kezelés hatására.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben.
• Előzményében vasculitis szerepel.
• Aktív fertőzése van, amely kezelést igényel.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
• Korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción esett át az elmúlt 5 évben.
• Hepatitis B vagy C fertőzése(i) van.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül.
• Nem gyógyult fel teljesen a nagyobb műtétek következményeiből, és mentes a jelentős kimutatható fertőzéstől.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
• A kórelőzményében az injekció tervezett helyén a fej és nyak laphámsejtes karcinóma (HNSCC) miatti ismételt besugárzása szerepel.
• Közvetlen érintkezésben lévő daganata(i) van(nak), vagy egy fő eret burkol, és a bőrfelületen fekélyek és/vagy gombásodások vannak az injekció tervezett helyén.
• HIV-fertőzött résztvevők, akiknek a kórtörténetében Kaposi-szarkóma és/vagy multicentrikus Castleman-kór szerepel
• HIV-fertőzött résztvevők, akik 6 hónapon belül HIV-vel kapcsolatos opportunista fertőzésen estek át
• Stimulator of Interferon Genes (STING) agonistával kezelték (pl. ulevostinag, ADU-S100).

A 2. rész összes bővítési csoportja:

• 10%-nál nagyobb súlycsökkenést tapasztalt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 hónapban.
• Klinikailag jelentős ascites van a kiinduláskor (meghatározás szerint paracentézist igényel), vagy mérsékelt radiográfiás ascitessel. A radiográfiai ascites minimális mennyisége megengedett.
• Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
• A 2. rész C kohorsz: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-naív szilárd daganatok-máj esetében az MSI-H CRC-vel rendelkező résztvevőket kizárjuk.