Исследование улевостинага (MK-1454) отдельно или в комбинации с пембролизумабом (MK-3475) у участников с прогрессирующими/метастатическими солидными опухолями или лимфомами (MK-1454-001)

Критерии включения:

Все группы и когорты (части 1 и 2):

• Имеет ≥1 инъекционного поражения, которое поддается измерению и поддается инъекции и биопсии.
• Имеет оценку статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Демонстрирует адекватную функцию органа в течение 7 дней до начала лечения.
• Участницы женского пола детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальных контактов (на длительной и постоянной основе) в течение периода вмешательства и в течение не менее 130 дней после последней дозы исследуемого вмешательства и соглашаются не передавать яйца другим лицам и не замораживать/хранить их для личного использования с целью размножения в течение этого периода. Участники мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы ПЛЮС либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов (на долгосрочной и постоянной основе), ЛИБО согласиться на использование мужского презерватива плюс использование партнером дополнительного метода контрацепции при пенильно-вагинальном половом контакте, если только подтверждена азооспермия (вазэктомия) в течение периода вмешательства и в течение не менее 130 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
• Участники, инфицированные иммунодефицитом человека (ВИЧ), должны соответствовать следующим дополнительным критериям: a) Иметь подтвержденную лабораторными тестами инфекцию ВИЧ-1; b) Имеет хорошо контролируемый ВИЧ на антиретровирусной терапии (АРТ), определяемый как: 1) должен иметь кластер дифференцировки (CD4+) Т-клеток >350 клеток/мм^3 во время скрининга; 2) должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ ниже 50 или нижнего предела количественного определения (LLOQ) с использованием местного анализа во время скрининга и в течение ≥12 недель до скрининга; и 3) должен был находиться на стабильном режиме без изменения лекарств или модификации дозы в течение ≥4 недель до включения в исследование (день 1).

Все части 1 оружия:

-Имеет ≥1 отдаленное дискретное поражение без инъекций, поддающееся биопсии. Это поражение должно поддаваться измерению в соответствии с критериями ответа, используемыми для оценки участника (RECIST 1.1 для солидных опухолей или пересмотренные критерии Международной рабочей группы [IWG] для лимфом).

Часть 1 Группа 1: Улевостинаг (разрезанные/подрезанные поражения) и часть 1 Группа 2: Улевостинаг + Пембро (разрезанные/подрезанные поражения):

• Имеет гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую/метастатическую солидную опухоль или лимфому по данным патологоанатомического исследования и получил или не переносил все виды лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу. Солидные опухоли и лимфомы любого типа имеют право на участие.
• Имеет стадию III или стадию IV, не поддающуюся хирургическому вмешательству. Участники стадии IIB (T3N0M0B0-1) кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) имеют право на участие.

Часть 1 Группа 3: Улевостинаг + Пембро (Висцеральные поражения):

• Имеет стадию III или стадию IV, не поддающуюся хирургическому вмешательству.
• Имеет метастатическое поражение печени, которое не превышает одной трети от общего объема печени у участников, которых лечили ИТ-инъекцией печени. Участники гепатоцеллюлярной карциномы исключены из права на ИТ-инъекцию печени.

Все когорты расширения части 2:

Часть 2 Когорта A: HNSCC Anti-PD-1/PD-L1 Рефрактерность:

• Имеет HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани; рефрактерные метастатические или рецидивирующие анти-PD-1/PD-L1. У участников может отсутствовать первичный очаг опухоли носоглотки (любая гистология).
• Имеет гистологически подтвержденную стадию III, IVa или IVb заболевания в соответствии со стадией TNM (опухоль, узлы, метастазы), Американский объединенный комитет по раку (AJCC, 8-е издание), с рецидивирующим или персистирующим заболеванием после радикальной химиолучевой терапии, считается нерезектабельным и считается рефрактерным к обоим Комбинированная химиотерапия на основе препаратов платины и терапия антителами против лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (анти-PD-1/PD-L1).

ИЛИ

• Имеет гистологически подтвержденную стадию заболевания IVc в соответствии со стадией TNM, 8-е издание AJCC, считается рефрактерным к комбинированной химиотерапии на основе платины и терапии антителами против PD-1/PD-L1.

Часть 2. Когорта B: анти-PD-1/PD-L1 TrT-наивный или рефрактерный ТНРМЖ:

• Подтвердил нерезектабельный местно-распространенный или метастатический ТНРМЖ, как локально определенный в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологоанатомов (ASCO-CAP) на недавно полученной основной или эксцизионной биопсии из метастатического, ранее не облученного опухолевого поражения.
• Получил по крайней мере одно предшествующее системное лечение метастатического рака молочной железы и имеет непереносимость или задокументированное прогрессирование заболевания во время или после последней терапии.
• Ранее лечился антрациклином и/или таксаном в (нео)адъювантном или метастатическом режиме, если не было медицинских противопоказаний к этому режиму лечения.
• Имеют лактатдегидрогеназу (ЛДГ) <2,5 × верхний предел нормы (ВГН)

Часть 2. Когорта C. Анти-PD-1/PD-L1 TrT-наивные солидные опухоли печени:

• Имеет гистологически или цитологически подтвержденную солидную опухоль IV стадии, неоперабельную.
• Полное разрешение токсического эффекта (эффектов) последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции). Если участник получил серьезную операцию или лучевую терапию> 30 Грей (Гр), он должен был оправиться от токсичности и / или осложнений от вмешательства.

Критерий исключения:

Все группы и когорты (части 1 и 2):

• Проходил химиотерапию, радикальную лучевую или биологическую терапию рака в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или не восстановился до исходного уровня или общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 1 после побочных явлений, вызванных введением противораковых препаратов. >4 недели назад.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 28 дней после введения улевостинага. Примечание. Допускается предварительное применение иммунотерапевтических средств, включая ингибиторы PD-1 и PD-L1.
• Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма противоопухолевой терапии.
• Получает постоянную системную стероидную терапию в дозах, превышающих заместительную (допустима доза преднизолона ≤ 10 мг/день), или принимает любую другую форму иммунодепрессантов.
• Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение, без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
• Имеет клинически активные метастазы в центральной нервной системе и/или карциноматозный менингит.
• Имела тяжелую реакцию гиперчувствительности на лечение моноклональными антителами.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет.
• В анамнезе васкулит.
• Имеет активную инфекцию, требующую терапии.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Перенесла ранее аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет.
• Имеет инфекцию гепатита B или C.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
• Не полностью оправился от каких-либо последствий серьезной хирургической операции, и у него нет значительной обнаруживаемой инфекции.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет в анамнезе повторное облучение по поводу плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) в предполагаемом месте инъекции.
• Имеет опухоль(и) в непосредственном контакте или окружает крупный кровеносный сосуд, а также имеет изъязвление и/или грибок на поверхности кожи в предполагаемом месте инъекции.
• ВИЧ-инфицированные участники с историей саркомы Капоши и/или многоочаговой болезни Кастлемана
• ВИЧ-инфицированные участники, перенесшие связанную с ВИЧ оппортунистическую инфекцию в течение 6 месяцев.
• Лечился агонистом стимулятора генов интерферона (STING) (например, улевостинаг, АДУ-С100).

Все когорты расширения части 2:

• Испытывала потерю веса> 10% в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет клинически значимый асцит на исходном уровне (определяемый как требующий парацентеза) или с умеренным рентгенологическим асцитом. Допускается минимальное количество рентгенологического асцита.
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
• Для части 2 когорты C: анти-PD-1/PD-L1 TrT-наивные солидные опухоли печени исключены участники с MSI-H CRC.