Studie zu Ulevostinag (MK-1454) allein oder in Kombination mit Pembrolizumab (MK-3475) bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren oder Lymphomen (MK-1454-001)

Einschlusskriterien:

Alle Arme und Kohorten (Teil 1 und 2):

• Hat ≥1 injizierbare Läsion, die messbar und für Injektion und Biopsie zugänglich ist.
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Zeigt innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn eine angemessene Organfunktion.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen während des Interventionszeitraums und für mindestens 130 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden oder auf heterosexuellen Verkehr (langfristig und dauerhaft) verzichten und zustimmen während dieses Zeitraums keine Eizellen an andere zu spenden oder für den persönlichen Gebrauch zum Zweck der Reproduktion einzufrieren/zu lagern. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, auf Samenspenden zu verzichten PLUS entweder auf heterosexuellen Verkehr verzichten (langfristig und dauerhaft) ODER sich bereit erklären, ein männliches Kondom zu verwenden und eine zusätzliche Verhütungsmethode beim Penis-Vaginalverkehr zu verwenden, es sei denn während des Interventionszeitraums und für mindestens 130 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention als azoospermisch (vasektomiert) bestätigt wurde.
• Teilnehmer mit Human Immunodeficiency (HIV)-Infektion müssen diese zusätzlichen Kriterien erfüllen: a) Hat eine durch Labortests dokumentierte HIV-1-Infektion; b) Hat gut kontrolliertes HIV unter antiretroviraler Therapie (ART), definiert als: 1) muss zum Zeitpunkt des Screenings eine Cluster-of-Differenzierung (CD4+) T-Zellzahl >350 Zellen/mm^3 aufweisen; 2) muss eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-Ribonukleinsäure (RNA)-Spiegel unter 50 oder der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für ≥ 12 Wochen vor dem Screening; und 3) muss vor dem Studieneintritt (Tag 1) ≥ 4 Wochen lang ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassungen erhalten haben.

Alle Teil 1 Arme:

- Hat ≥ 1 entfernte, diskrete, nicht injizierte Läsion, die für eine Biopsie zugänglich ist. Diese Läsion muss gemäß den Ansprechkriterien messbar sein, die zur Beurteilung des Teilnehmers verwendet wurden (RECIST 1.1 für solide Tumore oder überarbeitete Kriterien der International Working Group [IWG] für Lymphome).

Teil 1 Arm 1: Ulevostinag (Cut/Subcut-Läsionen) und Teil 1 Arm 2: Ulevostinag+Pembro (Cut/Subcut-Läsionen):

• Hat einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen / metastasierten soliden Tumor oder ein Lymphom durch Pathologiebericht und wer hat alle Behandlungen erhalten oder nicht vertragen, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen. Solide Tumore und Lymphome jeglicher Art können aufgenommen werden.
• Hat eine Krankheit im Stadium III oder IV, die nicht chirurgisch resezierbar ist. Teilnehmer des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) im Stadium IIB (T3N0M0B0-1) sind teilnahmeberechtigt.

Teil 1 Arm 3: Ulevostinag+Pembro (viszerale Läsionen):

• Hat eine Krankheit im Stadium III oder IV, die nicht chirurgisch resezierbar ist.
• Hat eine metastasierende Leberbeteiligung, die ein Drittel des gesamten Lebervolumens bei Teilnehmern, die mit einer Leber-IT-Injektion behandelt werden sollen, nicht überschreitet. Teilnehmer an hepatozellulärem Karzinom sind von der Berechtigung zur IT-Leberinjektion ausgeschlossen.

Alle Teil 2 Expansionskohorten:

Teil 2 Kohorte A: HNSCC Anti-PD-1/PD-L1 Refraktär:

• Hat HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx; Anti-PD-1/PD-L1-refraktär metastasierend oder rezidivierend. Die Teilnehmer dürfen keine primäre Tumorstelle des Nasopharynx haben (beliebige Histologie).
• Hat eine histologisch bestätigte Erkrankung im Stadium III, IVa oder IVb gemäß TNM (Tumor, Knoten, Metastasen) Staging, American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8. Ausgabe), mit rezidivierender oder anhaltender Erkrankung nach definitiver Chemoradiation, die als nicht resezierbar und als refraktär gegen beide gilt platinbasierte Kombinationschemotherapie und Anti-Programmierter Zelltod-Ligand 1 (Anti-PD-1/PD-L1) Antikörpertherapie.

ODER

• Hat eine histologisch bestätigte Erkrankung im Stadium IVc gemäß TNM-Stadium, AJCC 8. Ausgabe, als refraktär gegenüber einer platinbasierten Kombinationschemotherapie und einer Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie angesehen.

Teil 2 Kohorte B: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-naives oder refraktäres TNBC:

• Hat bestätigt, dass nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) zu einer neu erhaltenen Kern- oder Exzisionsbiopsie aus einer metastasierten, nicht zuvor bestrahlten Tumorläsion lokal bestimmt wurde.
• Hat mindestens eine vorherige systemische Behandlung für metastasierenden Brustkrebs erhalten und hat eine Unverträglichkeit oder eine dokumentierte Krankheitsprogression bei oder nach ihrer letzten Therapie.
• Wurde zuvor mit einem Anthracyclin und/oder Taxan im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt, es sei denn, es gab eine medizinische Kontraindikation für dieses Behandlungsschema.
• Haben Sie Laktatdehydrogenase (LDH) <2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Teil 2 Kohorte C: Anti-PD-1/PD-L1 TrT-naive solide Tumoren – Leber:

• Hat einen histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumor im Stadium IV, der nicht chirurgisch resezierbar ist.
• Vollständiges Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 oder Ausgangswert (außer Alopezie). Wenn der Teilnehmer eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gray (Gy) erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

Ausschlusskriterien:

Alle Arme und Kohorten (Teil 1 und 2):

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Chemotherapie, definitive Bestrahlung oder biologische Krebstherapie erhalten oder sich von den Nebenwirkungen aufgrund der verabreichten Krebstherapeutika nicht auf Baseline oder Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 erholt > 4 Wochen früher.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und hat eine Studientherapie erhalten oder hat innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung von Ulevostinag ein Prüfpräparat verwendet. Hinweis: Eine vorherige Exposition gegenüber Immuntherapeutika ist zulässig, einschließlich PD-1- und PD-L1-Inhibitoren
• Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der antineoplastischen Therapie erforderlich ist.
• Ist auf chronischer systemischer Steroidtherapie über Ersatzdosen (Prednison ≤ 10 mg/Tag ist akzeptabel) oder auf irgendeiner anderen Form von immunsuppressiven Medikamenten.
• Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen, ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre.
• Hat klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Hatte eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat.
• Hat eine Vorgeschichte von Vaskulitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat sich in den letzten 5 Jahren einer früheren allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen.
• Hat eine Hepatitis B- oder C-Infektion(en).
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen.
• Hat sich nicht vollständig von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt und ist frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat eine Geschichte der erneuten Bestrahlung für Plattenepithelkarzinome des Kopfes und des Halses (HNSCC) an der geplanten Injektionsstelle.
• Hat einen oder mehrere Tumoren in direktem Kontakt oder umschließt ein großes Blutgefäß und hat Ulzeration und/oder Pilzbildung auf der Hautoberfläche an der vorgesehenen Injektionsstelle.
• HIV-infizierte Teilnehmer mit Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit in der Vorgeschichte
• HIV-infizierte Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten eine HIV-bedingte opportunistische Infektion hatten
• Wurde mit einem Stimulator of Interferon Genes (STING)-Agonisten behandelt (z. ulevostinag, ADU-S100).

Alle Teil 2 Expansionskohorten:

• Hat einen Gewichtsverlust von > 10 % über 2 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfahren.
• Hat klinisch relevanten Aszites zu Studienbeginn (definiert als Parazentese erforderlich) oder mit mäßigem radiologischem Aszites. Eine minimale Menge an röntgenologischem Aszites ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
• Für Teil 2, Kohorte C: Anti-PD-1/PD-L1-TrT-naive solide Tumore – Leber, sind Teilnehmer mit MSI-H-CRC ausgeschlossen.