Abirateron/Prednizon, Olaparib vagy Abirateron/Prednizon + Olaparib áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban és DNS-javítási hibákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és aláírni a helyi intézményi felülvizsgálati bizottság által jóváhagyott írásos beleegyező dokumentumot, valamint a HIPAA felhatalmazást a személyes egészségügyi információk kiadására.
• A prosztata adenokarcinóma szövettani vagy citológiai bizonyítéka (Megjegyzés: a prosztata kissejtes karcinóma nem megengedett)

• Dokumentált progresszív mCRPC a következő kritériumok legalább egyike alapján:

  1. A PSA progressziója a kiindulási értékhez képest 25%-os növekedés, az abszolút érték legalább 2,0 ng/ml-es növekedése mellett, amit egy másik PSA-szint igazol, minimum 1 hetes intervallummal és minimum 2,0 ng/ml PSA-val.
  2. A kétdimenziósan mérhető lágyrész- vagy csomóponti metasztázis előrehaladása a regisztrációt megelőző egy hónapon belül CT-vizsgálattal vagy MRI-vel.
  3. A csontbetegség (értékelhető betegség) progressziója (új csontelváltozás(ok)) csontvizsgálattal.

• Fogadja el, hogy legalább egy áttétes helyről biopsziát vesz (az elsődleges prosztata friss biopsziája csak akkor megengedett, ha egyértelmű helyi betegség van, és nincs más mérhető betegség helye vagy biopsziás csontelváltozás.) a DNS-javítási hibák meghatározásához. (Kérjük, olvassa el a Laboratóriumi kézikönyvet a konkrét eljárásokért). Azonban:

  1. Új biopszia helyett megfelelő archív metasztatikus vagy primer betegség daganatszövet használható, ha rendelkezésre áll. Ezek a betegek csak akkor lesznek jogosultak protokollterápiára, ha a biopsziában olyan daganat található, amely pozitív DNS-javítási hibákra utal.
  2. Az előzetes, megfelelően validált metasztatikus vagy prosztataszövet-elemzés alapján ismert DNS-károsodás-javító hibákkal rendelkező betegek új biopszia/analízis helyett a biopszia és az elemzés minőségének központi helyszíni értékelése alapján alkalmazhatók.
  3. Azok a betegek, akiknek ismert csíravonal-DNS-javítási hibái vannak, biopszia nélkül is alkalmasak. Mindazonáltal nagyon kívánatos lesz, hogy áttétes (vagy friss prosztata biopszián menjenek át, ha egyértelmű lokális betegség van, és nincs más mérhető betegség helye vagy biopsziás csontlézió) betegségbiopszián, hogy jobban meghatározzák a DNS-javítási hibák hatókörét a jelenlegi betegség kontextusában. .
• ECOG állapota 0-2 (A függelék: Teljesítményállapot-kritériumok).
• Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés a regisztrációt követő 14 napon belül:

ANC > vagy = 1500/µl Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl WBC > 3x10^9/L Thrombocytaszám 100 000/µl Kreatinin ≥ 51 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsülve. Kálium ≥ 5 mmol/L tartományban Bilirubin a normál intézményi határokon belül (vagy a normál felső határ (ULN) 2-szerese Gilbert-kórban szenvedőknél) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben ≤ 5-szörösnek kell lennie ULN

• Az abirateron, az olaparib vagy a kettő kombinációjának a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása az ajánlott terápiás dózisban nem ismert. A férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és azt követően legalább 3 hónapig.
• A betegeknek az antiandrogén terápiát (pl. flutamid, bikalutamid, nilutamid) fel kell függeszteni legalább 4 héttel a regisztráció előtt, anélkül, hogy a kimosás utáni PSA-szint csökkenne.
• A szérum tesztoszteron szintje < 50 ng/dl. A betegeknek folytatniuk kell az elsődleges ADT-t LHRH analóggal (agonistával vagy antagonistával), ha nem estek át orchiectomián.
• Képes szájon át szedni a gyógyszert a tabletták összetörése, feloldása vagy rágása nélkül.
• A betegek várható élettartamának legalább 6 hónapnak kell lennie.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban sugárkezelést vagy műtétet kaptak. Mindazonáltal legalább 14 napnak el kell telnie a sugárkezelés vagy műtét befejezése óta, és a betegnek minden mellékhatásból felépülnie kell a regisztráció időpontjában (pl. vissza az alapvonalhoz vagy az 1. fokozathoz) .
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• CYP17 (a ketokonazol kivételével) vagy PARP-gátlókkal való korábbi expozíció prosztatarák miatt. A korábban ketokonazollal kezelt betegek jogosultak.
• Korábbi kemoterápia kasztráció-rezisztens betegség esetén. A hormonérzékeny környezetben adott kemoterápia akkor megengedett, ha a regisztráció előtt legalább 4 héttel abbahagyják.

Megjegyzés: A betegek stabil adag biszfoszfonátot kaphatnak a csontáttétek kezelésére, beleértve a zoledronsavat vagy a denosumabot a vizsgálat előtt és alatt, a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt módon.

• Enzalutamid, ARN-509 vagy más vizsgált AR-irányított terápia előzetes expozíciója mCRPC hátterében.
• Jelenleg aktív második rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, kivéve a nem melanomás bőrrákot vagy a felületes átmeneti sejtes karcinómát.

Megjegyzés: A betegeket nem tekintik „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatnak, ha az összes terápiát befejezték, és most 1 éven keresztül betegségre utaló jelek nélkül tartják őket.

• Bármilyen más vizsgálati szert kapó betegek. Minden korábbi vizsgálati szert le kell állítani legalább 14 nappal (2 hetes kimosás) a regisztráció előtt.
• Azok a betegek, akik a regisztrációt megelőző 3 héten belül itrakonazolt, ketokonazolt vagy flukonazolt kaptak, vagy azok, akik nem gyógyultak fel (azaz nem tértek vissza a kiindulási állapothoz vagy az 1. fokozatba) a több mint 3 héttel korábban beadott szerek miatt.
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében aktív görcsrohamok (vagy egyetlen igazolt rohamesemény) szerepelnek a regisztrációtól számított elmúlt 2 évben.
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyalapi mirigy vagy mellékvese működési zavar, aktív vagy tüneti vírusos hepatitis vagy krónikus májbetegség szerepel, nem vehetők igénybe.
• Aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Tünetmentes betegeknél nem szükséges az agyi metasztázisok hiányának igazolására szolgáló szkennelés.
• Az olaparibhoz vagy az abirateronhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, instabil gerincvelő-kompresszió (kezeletlen vagy instabil a regisztrációt megelőző 28 napon belül), superior vena cava szindróma és kiterjedt kétoldali tüdőbetegség HRCT vizsgálaton vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenességen, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Hosszú ideig fennálló hematológiai toxicitásban szenvedő betegek, beleértve a csontvelő-elégtelenség vagy abnormalitás ismert jeleit.
• Myelodysplasiás szindrómában / akut mieloid leukémiában szenvedő betegek.
• A betegek továbbra is kaphatnak napi multivitamint, kalciumot és D-vitamint, de minden más gyógynövény-, alternatív- és étrend-kiegészítőt (pl. PC-Spes, Saw Palmetto, orbáncfű stb.) a protokoll kezelés megkezdése előtt le kell állítani. A hormonális hatású szerek, például a DES tilos a vizsgálat ideje alatt, és le kell állítani a protokoll szerinti kezelés megkezdése előtt. Nincs szükség kimosási időszakra. A hőhullámok miatt megeszterol-acetátot kapó betegek folytathatják a kezelést.
• A betegeknek abba kell hagyniuk a ritonavir, idinavir, szakinavir, telitromicin, klaritromicin és nelfinavir szedését a regisztráció előtt 1 héttel. Megjegyzés: a helyileg alkalmazott ketokonazol megengedett.
• A betegeknek abba kell hagyniuk a fenitoin, rifampicin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, nevirapin, modafinil és orbáncfű (Hypericum perforatum) szedését a regisztráció előtt 3 héttel.

A betegeknek a regisztráció előtt 5 héttel abba kell hagyniuk a fenobarbiton szedését.

A regisztrálás előtt a betegeknek abba kell hagyniuk minden erős CYP3A4-inhibitor szedését, beleértve a klaritromicint, telitromicint, nefazodont, itrakonazolt, ketokonazolt, atazanavirt, darunavirt, indinavirt, lopinavirt, nelfinavirt, ritonavirt, szakinavirt és tipranavirt.

• A betegek nem tervezhetnek egyidejű citotoxikus kemoterápiát, műtétet vagy sugárterápiát a protokollos kezelés során.
• Bármilyen tiltott egyidejű gyógyszer felhasználása a regisztrációt követő 7 napon belül.
• Kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek az olaparibbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Ismert aktív hepatitis B-ben vagy Hepatitis C-ben szenvedő betegek.
• Mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B és C osztály).
• Perzisztens toxicitások (≥CTCAE 2. fokozat), az alopecia kivételével, amelyet korábbi rákterápia okozott.
• Nyugalmi EKG QTc-nél > 470 msec 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül vagy hosszú QT-szindróma esetén.

• Azok a betegek, akiknek jelentős szívbetegsége van, beleértve:

  • Súlyos vagy instabil angina pectoris
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 95 Hgmm). Megjegyzés - Azok a betegek, akiknek kórtörténetében magas vérnyomás szerepel, megengedett, feltéve, hogy a vérnyomást vérnyomáscsökkentő kezeléssel szabályozzák
  • Pitvarfibrilláció vagy egyéb kezelést igénylő szívritmuszavar.
  • Szívbetegség, amelyet szívinfarktus vagy az elmúlt 6 hónapban bekövetkezett arteriális trombotikus események igazoltak
  • II-IV. osztályú szívelégtelenség (a New York Heart Association meghatározása szerint) vagy a szív ejekciós frakciójának mérése a kiinduláskor 50%-nál kisebb
• Vérátömlesztés a beleegyezéstől számított 30 napon belül.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció.
• Nagy műtét a regisztrációt követő 14 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
• Betegek, akiknek bármilyen olyan állapotuk van, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását.
• Nincs más olyan feltétel, amely a nyomozó véleménye szerint kizárná a jelen tárgyaláson való részvételt.
• Olyan betegek, akiknél nem kanonikus DNS-javítási hibák és kiterjedt zsigeri betegség vagy tüneti csontbetegség áll fenn, amely sürgős tumorválaszt igényel.