Abiraterona/Prednisona, Olaparibe ou Abiraterona/Prednisona + Olaparibe em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com defeitos no reparo do DNA

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional local e autorização da HIPAA para a liberação de informações pessoais de saúde.
• Prova histológica ou citológica de adenocarcinoma de próstata (Nota: carcinoma de pequenas células da próstata não é permitido)

• mCRPC progressivo documentado com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

  1. Progressão do PSA definida como aumento de 25% sobre o valor basal com aumento no valor absoluto de pelo menos 2,0 ng/mL confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana e PSA mínimo de 2,0 ng/mL.
  2. Progressão de tecido mole mensurável bidimensionalmente ou metástase nodal avaliada dentro de um mês antes do registro por uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
  3. Progressão da doença óssea (doença avaliável) (nova(s) lesão(ões) óssea(s)) por cintilografia óssea.

• Concordar em se submeter a uma biópsia de pelo menos um local metastático (biópsia a fresco da próstata primária permitida apenas se houver doença local clara e nenhum outro local mensurável da doença ou lesão óssea passível de biópsia) para determinar defeitos de reparo do DNA. (Consulte o Manual do Laboratório para procedimentos específicos). No entanto:

  1. Tecido de tumor metastático ou de doença primária de arquivo adequado pode ser usado, se disponível, no lugar de uma nova biópsia. Esses pacientes só serão elegíveis para terapia de protocolo se a biópsia tiver tumor positivo para defeitos de reparo de DNA.
  2. Pacientes com defeitos conhecidos de reparo de danos no DNA com base em análise prévia de tecido metastático ou prostático adequadamente validada podem ser usados ​​em vez de nova biópsia/análise com base na avaliação central da qualidade da biópsia e análise.
  3. Pacientes com defeitos conhecidos de reparo do DNA germinativo são elegíveis sem uma biópsia. No entanto, será altamente desejável que eles sejam submetidos a uma biópsia de doença metastática (ou biópsia recente da próstata, se houver doença local clara e nenhum outro local mensurável da doença ou lesão óssea biopsiada) para melhor definir o escopo dos defeitos de reparo do DNA no contexto atual da doença .
• Status ECOG de 0-2 (Apêndice A: Critérios de status de desempenho).
• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo, obtida dentro de 14 dias após o registro:

CAN > ou = 1500/µl Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Contagem de plaquetas 100.000/µl Creatinina ≥51 mL/min estimado usando a equação de Cockcroft-Gault Potássio ≥ 3,5 mmol/L (dentro da faixa normal institucional) Bilirrubina dentro dos limites institucionais normais (ou <2X o limite superior do normal (LSN) naqueles com doença de Gilbert) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN

• Os efeitos da abiraterona, olaparibe ou a combinação de ambos no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses depois disso.
• Os pacientes devem descontinuar a terapia antiandrogênica (ou seja, flutamida, bicalutamida, nilutamida) por pelo menos 4 semanas antes do registro, sem evidência de queda do PSA após a eliminação.
• Testosterona sérica < 50 ng/dL. Os pacientes devem continuar a ADT primária com um análogo de LHRH (agonista ou antagonista) se não tiverem sido submetidos à orquiectomia.
• Capaz de tomar medicação oral sem esmagar, dissolver ou mastigar os comprimidos.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 6 meses.
• Os pacientes podem ter recebido radioterapia ou cirurgia prévia. No entanto, pelo menos 14 dias devem ter se passado desde a conclusão da radioterapia ou cirurgia e o paciente deve ter se recuperado de todos os efeitos colaterais no momento do registro (por exemplo, de volta à linha de base ou grau 1).
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a CYP17 (exceto cetoconazol) ou inibidores de PARP para câncer de próstata. Pacientes com exposição prévia ao cetoconazol são elegíveis.
• Quimioterapia prévia para doença resistente à castração. A quimioterapia administrada em ambiente sensível a hormônios é permitida se interrompida pelo menos 4 semanas antes do registro.

Nota: Os pacientes podem receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, incluindo ácido zoledrônico ou denosumabe antes e durante o estudo, conforme considerado apropriado pelo médico assistente.

• Exposição prévia à enzalutamida, ARN-509 ou outra terapia experimental dirigida por AR no cenário de mCRPC.
• Pacientes com uma segunda malignidade atualmente ativa, excluindo câncer de pele não melanoma ou carcinoma de células transicionais superficiais.

Nota: Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram toda a terapia e agora são considerados sem evidência de doença por 1 ano.

• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental. Quaisquer agentes de investigação anteriores devem ser interrompidos pelo menos 14 dias (2 semanas de intervalo) antes do registro.
• Pacientes que receberam itraconazol, cetoconazol ou fluconazol dentro de 3 semanas antes do registro ou aqueles que não se recuperaram (ou seja, de volta à linha de base ou Grau 1) de EAs devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• Pacientes com histórico de convulsões ativas (ou um único evento convulsivo confirmado) nos últimos 2 anos a partir do registro.
• Pacientes com história de disfunção hipofisária ou adrenal ou hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica não são elegíveis.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária para pacientes assintomáticos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe ou abiraterona.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), compressão instável da medula espinhal (não tratada ou instável em pelo menos 28 dias antes do registro), síndrome da veia cava superior e doença pulmonar bilateral extensa na TCAR ou qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção do consentimento informado.
• Doentes com toxicidades hematológicas pré-existentes prolongadas, incluindo indicadores conhecidos de insuficiência ou anormalidade da medula óssea.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.
• Os pacientes podem continuar com um multivitamínico diário, cálcio e vitamina D, mas todos os outros suplementos fitoterápicos, alternativos e alimentares (ou seja, PC-Spes, Saw Palmetto, St John's Wort, etc.) devem ser descontinuados antes de iniciar o protocolo de tratamento. Agentes de ação hormonal, como DES, são proibidos durante o estudo e devem ser interrompidos antes do início do protocolo de tratamento. Nenhum período de lavagem será necessário. Pacientes em uso de acetato de megesterol para ondas de calor podem continuar a terapia.
• Os pacientes devem parar de tomar ritonavir, idinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir 1 semana antes do registro. Nota: o cetoconazol tópico é permitido.
• Os pacientes devem parar de tomar fenitoína, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, nevirapina, modafinil e erva de São João (Hypericum perforatum) 3 semanas antes do registro.

Os pacientes devem parar de tomar fenobarbital 5 semanas antes do registro.

Os pacientes devem parar de tomar todos os inibidores fortes do CYP3A4, incluindo claritromicina, telitromicina, nefazodona, itraconazol, cetoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir, antes do registro.

• Os pacientes não devem estar planejando receber nenhuma quimioterapia, cirurgia ou radioterapia citotóxica concomitante durante o tratamento do protocolo.
• Uso de qualquer medicamento concomitante proibido dentro de 7 dias após o registro.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada devido ao potencial de interações farmacocinéticas com olaparibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula.
• Pacientes com hepatite B ou hepatite C ativa conhecida.
• Pacientes com insuficiência hepática moderada a grave basal (Child-Pugh Classes B e C).
• Toxicidades persistentes (≥CTCAE Grau 2), com exceção de alopecia, causadas por terapia oncológica anterior.
• ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou de síndrome do QT longo.

• Pacientes com histórico cardíaco significativo, incluindo:

  • Angina de peito grave ou instável
  • Hipertensão não controlada (definida como PA sistólica ≥ 160 mmHg ou PA diastólica ≥ 95 mmHg). Nota - Pacientes com histórico de hipertensão são permitidos desde que a pressão arterial seja controlada por tratamento anti-hipertensivo
  • Fibrilação atrial ou outra arritmia cardíaca que requeira terapia.
  • Doença cardíaca evidenciada por infarto do miocárdio ou eventos trombóticos arteriais nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca classe II-IV (conforme definido pela New York Heart Association) ou uma medição da fração de ejeção cardíaca inferior a 50% na linha de base
• Transfusão de sangue dentro de 30 dias após o consentimento.
• Transplante de medula óssea alogênico prévio.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o registro e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Pacientes com qualquer condição que possa interferir na absorção da medicação do estudo.
• Nenhuma outra condição que, na opinião do Investigador, impeça a participação neste estudo.
• Pacientes com defeitos de reparo de DNA não canônicos e doença visceral extensa ou doença óssea sintomática que requer resposta tumoral urgente.