Abiratérone/Prednisone, Olaparib ou Abiratérone/Prednisone + Olaparib chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec défauts de réparation de l'ADN

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit qui est approuvé par le comité d'examen institutionnel local et l'autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé.
• Preuve histologique ou cytologique d'un adénocarcinome de la prostate (Remarque : le carcinome à petites cellules de la prostate n'est pas autorisé)

• CPRCm progressif documenté basé sur au moins un des critères suivants :

  1. Progression du PSA définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2,0 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2,0 ng/mL.
  2. Progression des tissus mous bidimensionnellement mesurables ou des métastases ganglionnaires évaluées dans le mois précédant l'enregistrement par un scanner ou une IRM.
  3. Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) (nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse.

• Accepter de subir une biopsie d'au moins un site métastatique (une biopsie fraîche de la prostate primaire n'est autorisée que s'il existe une maladie locale claire et aucun autre site de maladie mesurable ou lésion osseuse biopsiable.) pour déterminer les défauts de réparation de l'ADN. (Veuillez vous référer au manuel de laboratoire pour les procédures spécifiques). Cependant:

  1. Des tissus tumoraux métastatiques ou primaires d'archives adéquats peuvent être utilisés, s'ils sont disponibles, au lieu d'une nouvelle biopsie. Ces patients ne seront éligibles au protocole de thérapie que si la biopsie présente une tumeur positive pour les défauts de réparation de l'ADN.
  2. Les patients présentant des défauts connus de réparation des dommages à l'ADN sur la base d'une analyse préalable des tissus métastatiques ou prostatiques validés de manière appropriée peuvent être utilisés à la place d'une nouvelle biopsie/analyse basée sur l'évaluation du site central de la qualité de la biopsie et de l'analyse.
  3. Les patients présentant des défauts connus de réparation de l'ADN germinal sont éligibles sans biopsie. Cependant, il sera hautement souhaitable qu'ils subissent une biopsie métastatique (ou une biopsie de la prostate fraîche s'il existe une maladie locale claire et aucun autre site de maladie mesurable ou lésion osseuse biopsiable) afin de mieux définir la portée des défauts de réparation de l'ADN dans le contexte actuel de la maladie. .
• Statut ECOG de 0-2 (Annexe A : Critères de statut de performance).
• Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous obtenue dans les 14 jours suivant l'enregistrement :

NAN > ou = 1500/µl Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL GB > 3x10^9/L Numération plaquettaire 100 000/µl Créatinine ≥51 mL/min estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault Potassium ≥ 3,5 mmol/L (dans la plage normale de l'établissement) Bilirubine dans les limites institutionnelles normales (ou <2X la limite supérieure de la normale (LSN) chez les personnes atteintes de la maladie de Gilbert) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN

• Les effets de l'abiratérone, de l'olaparib ou de l'association des deux sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 3 mois par la suite.
• Les patients doivent interrompre le traitement anti-androgène (c'est-à-dire flutamide, bicalutamide, nilutamide) pendant au moins 4 semaines avant l'inscription sans signe de baisse du PSA après le sevrage.
• Testostérone sérique < 50 ng/dL. Les patients doivent poursuivre l'ADT primaire avec un analogue de la LHRH (agoniste ou antagoniste) s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie.
• Capable de prendre des médicaments par voie orale sans écraser, dissoudre ou mâcher des comprimés.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 6 mois.
• Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale antérieure. Cependant, au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la radiothérapie ou de la chirurgie et le patient doit avoir récupéré de tous les effets secondaires au moment de l'enregistrement (par ex. retour à la ligne de base ou au grade 1) .
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure au CYP17 (autre que le kétoconazole) ou aux inhibiteurs de PARP pour le cancer de la prostate. Les patients ayant déjà été exposés au kétoconazole sont éligibles.
• Chimiothérapie antérieure pour une maladie résistante à la castration. La chimiothérapie administrée dans le contexte hormonosensible est autorisée si elle est arrêtée au moins 4 semaines avant l'enregistrement.

Remarque : Les patients peuvent recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, y compris l'acide zolédronique ou le dénosumab avant et pendant l'étude, selon ce que juge approprié le médecin traitant.

• Exposition antérieure à l'enzalutamide, à l'ARN-509 ou à un autre traitement expérimental dirigé contre les RA dans le cadre d'un CPRCm.
• Patients atteints d'une seconde tumeur maligne actuellement active, à l'exclusion du cancer de la peau non mélanome ou du carcinome à cellules transitionnelles superficiel.

Remarque : Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé tous les traitements et sont maintenant considérés comme sans signe de maladie pendant 1 an.

• Patients recevant tout autre agent expérimental. Tous les agents expérimentaux antérieurs doivent être arrêtés au moins 14 jours (2 semaines de sevrage) avant l'enregistrement.
• Patients ayant reçu de l'itraconazole, du kétoconazole ou du fluconazole dans les 3 semaines précédant l'enregistrement ou ceux qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire retour à la ligne de base ou grade 1) d'EI en raison d'agents administrés plus de 3 semaines auparavant.
• Patients ayant des antécédents de crises actives (ou un seul événement convulsif confirmé) au cours des 2 dernières années à compter de la date d'inscription.
• Les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien ou d'hépatite virale active ou symptomatique ou de maladie hépatique chronique ne sont pas éligibles.
• Patients présentant des métastases cérébrales actives. Une scintigraphie pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire pour les patients asymptomatiques.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib ou à l'abiratérone.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression instable de la moelle épinière (non traitée ou instable dans les 28 jours précédant l'enregistrement), un syndrome de la veine cave supérieure et une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur le scanner HRCT ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Patients présentant des toxicités hématologiques préexistantes prolongées, y compris des indicateurs connus d'insuffisance ou d'anomalie de la moelle osseuse.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë.
• Les patients peuvent continuer à prendre quotidiennement une multivitamine, du calcium et de la vitamine D, mais tous les autres compléments alimentaires, alternatifs et à base de plantes (c.-à-d. PC-Spes, Saw Palmetto, Millepertuis, etc.) doivent être arrêtés avant le début du protocole de traitement. Les agents à action hormonale tels que le DES sont interdits pendant l'essai et doivent être arrêtés avant le début du protocole de traitement. Aucune période de lavage ne sera nécessaire. Les patients sous acétate de mégestérol pour les bouffées de chaleur sont autorisés à poursuivre le traitement.
• Les patients doivent arrêter de prendre le ritonavir, l'idanavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir 1 semaine avant l'enregistrement. Remarque : le kétoconazole topique est autorisé.
• Les patients doivent arrêter de prendre de la phénytoïne, de la rifampicine, de la rifapentine, de la rifabutine, de la carbamazépine, de la névirapine, du modafinil et du millepertuis (Hypericum perforatum) 3 semaines avant l'enregistrement.

Les patients doivent arrêter de prendre du phénobarbital 5 semaines avant l'inscription.

Les patients doivent arrêter de prendre tous les inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, l'itraconazole, le kétoconazole, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le tipranavir, avant l'enregistrement.

• Les patients ne doivent pas prévoir de recevoir simultanément une chimiothérapie cytotoxique, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pendant le traitement du protocole.
• Utilisation de tout médicament concomitant interdit dans les 7 jours suivant l'inscription.
• Patients séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'olaparib. De plus, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse.
• Patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active connue.
• Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère au départ (classes B et C de Child-Pugh).
• Toxicités persistantes (≥CTCAE Grade 2), à l'exception de l'alopécie, causées par un traitement anticancéreux antérieur.
• ECG de repos avec QTc > 470 ms à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou du syndrome du QT long.

• Patients ayant des antécédents cardiaques importants, notamment :

  • Angine de poitrine sévère ou instable
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une TA systolique ≥ 160 mmHg ou une TA diastolique ≥ 95 mmHg). Remarque - Les patients ayant des antécédents d'hypertension sont autorisés à condition que la pression artérielle soit contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Fibrillation auriculaire ou autre arythmie cardiaque nécessitant un traitement.
  • Maladie cardiaque mise en évidence par un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels au cours des 6 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque de classe II-IV (telle que définie par la New York Heart Association) ou une mesure de la fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50 % au départ
• Transfusion sanguine dans les 30 jours suivant le consentement.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant l'inscription et les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure.
• Patients présentant une affection susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Aucune autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcherait la participation à cet essai.
• Patients présentant des défauts de réparation de l'ADN non canoniques et une maladie viscérale étendue ou une maladie osseuse symptomatique nécessitant une réponse tumorale urgente.