Abirateron/Prednison, Olaparib eller Abiraterone/Prednison + Olaparib hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft med DNA-reparasjonsdefekter

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument som er godkjent av det lokale institusjonelle vurderingsstyret og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon.
• Histologisk eller cytologisk bevis på prostataadenokarsinom (Merk: småcellet karsinom i prostata er ikke tillatt)

• Dokumentert progressiv mCRPC basert på minst ett av følgende kriterier:

  1. PSA-progresjon definert som 25 % økning over baseline-verdien med en økning i absoluttverdien på minst 2,0 ng/ml som bekreftes av et annet PSA-nivå med minimum 1 ukes intervall og minimum PSA på 2,0 ng/mL.
  2. Progresjon av todimensjonalt målbart bløtvev eller nodal metastase vurdert innen en måned før registrering ved CT-skanning eller MR.
  3. Progresjon av beinsykdom (evaluerbar sykdom) (ny(e) benlesjon(er)) ved beinskanning.

• Godta å gjennomgå en biopsi av minst ett metastatisk sted (fersk biopsi av primær prostata kun tillatt hvis det er tydelig lokal sykdom og ingen andre målbare sykdomssteder eller biopsierbar benlesjon.) for å bestemme DNA-reparasjonsdefekter. (Se laboratoriehåndboken for spesifikke prosedyrer). Derimot:

  1. Tilstrekkelig arkivmetastatisk eller primær sykdom tumorvev kan brukes hvis tilgjengelig i stedet for en ny biopsi. Disse pasientene vil kun være kvalifisert for protokollbehandling hvis biopsien har en svulst som er positiv for DNA-reparasjonsdefekter.
  2. Pasienter med kjente reparasjonsdefekter for DNA-skader basert på tidligere hensiktsmessig validert metastatisk eller prostatavevsanalyse kan brukes i stedet for ny biopsi/analyse basert på sentralstedsevaluering av kvaliteten på biopsien og analysen.
  3. Pasienter med kjente kimlinje-DNA-reparasjonsdefekter er kvalifisert uten biopsi. Det vil imidlertid være svært ønskelig at de gjennomgår en metastatisk (eller fersk prostatabiopsi hvis det er tydelig lokal sykdom og ingen andre målbare sykdomssteder eller biopsierbar benlesjon) sykdomsbiopsi for å bedre definere omfanget av DNA-reparasjonsdefektene i den nåværende sykdomskonteksten .
• ECOG-status på 0-2 (vedlegg A: Ytelsesstatuskriterier).
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor oppnådd innen 14 dager etter registrering:

ANC > eller = 1500/µl Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Blodplateantall 100 000/µl Kreatinin ≥51 mL/min estimert ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen Kalium ≥ mmol/L. Bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser (eller <2X øvre normalgrense (ULN) hos de med Gilberts sykdom) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN

• Effekten av abirateron, olaparib eller kombinasjonen av begge på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Menn må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i minst 3 måneder etterpå.
• Pasienter må avbryte antiandrogenbehandling (dvs. flutamid, bicalutamid, nilutamid) i minst 4 uker før registrering uten tegn på fallende PSA etter utvasking.
• Serum testosteron < 50 ng/dL. Pasienter må fortsette primær ADT med en LHRH-analog (agonist eller antagonist) hvis de ikke har gjennomgått orkiektomi.
• Kan ta orale medisiner uten å knuse, løse opp eller tygge tabletter.
• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 6 måneder.
• Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling eller kirurgi. Det må imidlertid ha gått minst 14 dager siden fullført strålebehandling eller operasjon, og pasienten må ha kommet seg etter alle bivirkninger på registreringstidspunktet (f. tilbake til baseline eller grad 1).
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for CYP17 (annet enn ketokonazol) eller PARP-hemmere for prostatakreft. Pasienter med tidligere eksponering for ketokonazol er kvalifisert.
• Tidligere kjemoterapi for kastrasjonsresistent sykdom. Kjemoterapi gitt i hormonsensitiv setting er tillatt dersom den stoppes minst 4 uker før registrering.

Merk: Pasienter kan få en stabil dose av bisfosfonater for benmetastaser, inkludert zoledronsyre, eller denosumab før og under studien som anses som passende av den behandlende legen.

• Tidligere eksponering for enzalutamid, ARN-509 eller annen AR-rettet terapi i forbindelse med mCRPC.
• Pasienter med en for øyeblikket aktiv andre malignitet unntatt ikke-melanomatøs hudkreft eller overfladisk overgangscellekarsinom.

Merk: Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført all terapi og anses nå uten tegn på sykdom i 1 år.

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler. Eventuelle tidligere undersøkelsesmidler må stoppes minst 14 dager (2 ukers utvasking) før registrering.
• Pasienter som har fått itrakonazol, ketokonazol eller flukonazol innen 3 uker før registrering, eller de som ikke har kommet seg (dvs. tilbake til baseline eller grad 1) fra AE på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere.
• Pasienter med en historie med aktive anfall (eller en enkelt bekreftet anfallshendelse) de siste 2 årene fra registreringstidspunktet.
• Pasienter med en historie med hypofyse- eller binyredysfunksjon eller aktiv eller symptomatisk viral hepatitt eller kronisk leversykdom er ikke kvalifisert.
• Pasienter med aktive hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig for asymptomatiske pasienter.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib eller abirateron.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon (ubehandlet eller ustabil innen minst 28 dager før registrering), superior vena cava syndrom og omfattende bilateral lungesykdom på HRCT-skanning eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
• Pasienter med langvarig pre-eksisterende hematologisk toksisitet inkludert kjente indikatorer på benmargssvikt eller abnormitet.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi.
• Pasienter kan fortsette på et daglig multivitamin, kalsium og vitamin D, men alle andre urte-, alternative og kosttilskudd (dvs. PC-Spes, Saw Palmetto, johannesurt, etc.) må seponeres før protokollbehandling startes. Hormonalvirkende midler som DES er forbudt under forsøket og må stoppes før protokollbehandling startes. Ingen utvaskingsperiode vil være nødvendig. Pasienter på megesterolacetat for hetetokter får fortsette behandlingen.
• Pasienter må slutte å ta ritonavir, idinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin og nelfinavir 1 uke før registrering. Merk: aktuell ketokonazol er tillatt.
• Pasienter må slutte å ta fenytoin, rifampicin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, nevirapin, modafinil og johannesurt (Hypericum perforatum) 3 uker før registrering.

Pasienter må slutte å ta fenobarbiton 5 uker før registrering.

Pasienter må slutte å ta alle sterke CYP3A4-hemmere, inkludert klaritromycin, telitromycin, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir og tipranavir, før registrering.

• Pasienter må ikke planlegge å motta samtidig cytotoksisk kjemoterapi, kirurgi eller strålebehandling under protokollbehandling.
• Bruk av forbudte samtidige medisiner innen 7 dager etter registrering.
• Pasienter som er HIV-positive på antiretroviral kombinasjonsbehandling på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med olaparib. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C.
• Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon ved baseline (Child-Pugh klasse B og C).
• Vedvarende toksisitet (≥CTCAE grad 2), med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandling.
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innen en 24-timers periode eller ved lang QT-syndrom.

• Pasienter med betydelig hjertehistorie, inkludert:

  • Alvorlig eller ustabil angina pectoris
  • Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 95 mmHg). Merk - Pasienter med hypertensjon i anamnesen er tillatt forutsatt at blodtrykket kontrolleres av antihypertensiv behandling
  • Atrieflimmer eller annen hjertearytmi som krever behandling.
  • Hjertesykdom som påvist av hjerteinfarkt, eller aterielle trombotiske hendelser de siste 6 månedene
  • Klasse II-IV hjertesvikt (som definert av New York Heart Association) eller en hjerteutløsningsfraksjonsmåling på mindre enn 50 % ved baseline
• Blodoverføring innen 30 dager etter samtykke.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon.
• Større operasjon innen 14 dager etter registrering og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Pasienter med en hvilken som helst tilstand som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Ingen andre forhold som, etter etterforskerens oppfatning, vil være til hinder for deltakelse i denne rettssaken.
• Pasienter som har ikke-kanoniske DNA-reparasjonsdefekter og omfattende visceral sykdom eller symptomatisk bensykdom som krever akutt tumorrespons.