Abiraterone/Prednisone, Olaparib o Abiraterone/Prednisone + Olaparib in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con difetti di riparazione del DNA

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale locale e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Prova istologica o citologica di adenocarcinoma prostatico (Nota: il carcinoma a piccole cellule della prostata non è consentito)

• mCRPC progressivo documentato basato su almeno uno dei seguenti criteri:

  1. Progressione del PSA definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2,0 ng/ml confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2,0 ng/ml.
  2. Progressione del tessuto molle misurabile bidimensionalmente o metastasi linfonodali valutata entro un mese prima della registrazione mediante TAC o risonanza magnetica.
  3. Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) (nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea.

• Accettare di sottoporsi a una biopsia di almeno un sito metastatico (la biopsia fresca della prostata primaria è consentita solo se è presente una chiara malattia locale e nessun altro sito patologico misurabile o lesione ossea biopsiabile) per determinare i difetti di riparazione del DNA. (Fare riferimento al Manuale di laboratorio per le procedure specifiche). Tuttavia:

  1. Al posto di una nuova biopsia, è possibile utilizzare un adeguato tessuto tumorale metastatico o della malattia primaria, se disponibile. Questi pazienti saranno idonei per la terapia del protocollo solo se la biopsia presenta un tumore positivo per difetti di riparazione del DNA.
  2. I pazienti con difetti noti di riparazione del danno al DNA basati su precedenti analisi del tessuto metastatico o prostatico opportunamente convalidati possono essere utilizzati al posto di una nuova biopsia/analisi basata sulla valutazione del sito centrale della qualità della biopsia e dell'analisi.
  3. I pazienti con noti difetti di riparazione del DNA della linea germinale sono idonei senza biopsia. Tuttavia, sarà altamente auspicabile che vengano sottoposti a una biopsia della malattia metastatica (o biopsia prostatica fresca se vi è una chiara malattia locale e nessun altro sito patologico misurabile o lesione ossea biopsiabile) per definire meglio l'ambito dei difetti di riparazione del DNA nell'attuale contesto della malattia .
• Stato ECOG di 0-2 (Appendice A: Criteri del Performance Status).
• Adeguata funzione d'organo come definita di seguito ottenuta entro 14 giorni dalla registrazione:

ANC > o = 1500/µl Emoglobina ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Conta piastrinica 100.000/µl Creatinina ≥51 mL/min stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault Potassio ≥ 3,5 mmol/L (entro il range normale istituzionale) Bilirubina entro i normali limiti istituzionali (o <2 volte il limite superiore della norma (ULN) in quelli con malattia di Gilbert) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN

• Gli effetti di abiraterone, olaparib o della combinazione di entrambi sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi.
• I pazienti devono interrompere la terapia antiandrogena (ovvero flutamide, bicalutamide, nilutamide) per almeno 4 settimane prima della registrazione senza evidenza di un calo del PSA dopo il washout.
• Testosterone sierico < 50 ng/dL. I pazienti devono continuare l'ADT primario con un analogo dell'LHRH (agonista o antagonista) se non sono stati sottoposti a orchiectomia.
• In grado di assumere farmaci per via orale senza frantumare, sciogliere o masticare compresse.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 6 mesi.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia o intervento chirurgico. Tuttavia, devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della radioterapia o dell'intervento chirurgico e il paziente deve essersi ripreso da tutti gli effetti collaterali al momento della registrazione (ad es. ritorno alla linea di base o al grado 1).
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione al CYP17 (diverso dal ketoconazolo) o agli inibitori di PARP per il cancro alla prostata. Sono idonei i pazienti con precedente esposizione al ketoconazolo.
• Precedente chemioterapia per malattia resistente alla castrazione. La chemioterapia somministrata nell'ambiente sensibile agli ormoni è consentita se interrotta almeno 4 settimane prima della registrazione.

Nota: i pazienti possono ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, incluso acido zoledronico o denosumab prima e durante lo studio come ritenuto appropriato dal medico curante.

• Precedente esposizione a enzalutamide, ARN-509 o altra terapia sperimentale diretta contro AR nel contesto di mCRPC.
• Pazienti con un secondo tumore maligno attualmente attivo, escluso il carcinoma cutaneo non melanomatoso o il carcinoma a cellule transizionali superficiali.

Nota: i pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato tutta la terapia e sono ora considerati senza evidenza di malattia per 1 anno.

• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali. Eventuali agenti sperimentali precedenti devono essere interrotti almeno 14 giorni (washout di 2 settimane) prima della registrazione.
• Pazienti che hanno ricevuto itraconazolo, ketoconazolo o fluconazolo entro 3 settimane prima della registrazione o coloro che non si sono ripresi (ovvero, sono tornati al basale o al grado 1) dagli eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• Pazienti con una storia di convulsioni attive (o un singolo evento convulsivo confermato) negli ultimi 2 anni dal momento della registrazione.
• I pazienti con una storia di disfunzione ipofisaria o surrenale o epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica non sono ammissibili.
• Pazienti con metastasi cerebrali attive. Una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali non è richiesta per i pazienti asintomatici.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o abiraterone.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), compressione instabile del midollo spinale (non trattata o instabile entro almeno 28 giorni prima della registrazione), sindrome della vena cava superiore e malattia polmonare bilaterale estesa sulla scansione HRCT o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti con tossicità ematologiche preesistenti prolungate inclusi indicatori noti di insufficienza o anormalità del midollo osseo.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
• I pazienti possono continuare con un multivitaminico quotidiano, calcio e vitamina D, ma tutti gli altri integratori erboristici, alternativi e alimentari (ad es. PC-Spes, Saw Palmetto, St John's Wort, ecc.) devono essere sospesi prima di iniziare il trattamento del protocollo. Gli agenti ad azione ormonale come il DES sono proibiti durante lo studio e devono essere interrotti prima di iniziare il trattamento del protocollo. Non sarà richiesto alcun periodo di washout. I pazienti in megesterolo acetato per vampate di calore possono continuare la terapia.
• I pazienti devono interrompere l'assunzione di ritonavir, idinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir 1 settimana prima della registrazione. Nota: il ketoconazolo topico è consentito.
• I pazienti devono interrompere l'assunzione di fenitoina, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, nevirapina, modafinil ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) 3 settimane prima della registrazione.

I pazienti devono interrompere l'assunzione di fenobarbitale 5 settimane prima della registrazione.

I pazienti devono interrompere l'assunzione di tutti i potenti inibitori del CYP3A4, inclusi claritromicina, telitromicina, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir, prima della registrazione.

• I pazienti non devono pianificare di ricevere alcuna chemioterapia citotossica concomitante, chirurgia o radioterapia durante il trattamento del protocollo.
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito entro 7 giorni dalla registrazione.
• Pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con olaparib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Pazienti con epatite attiva nota B o epatite C.
• Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave al basale (Classe B e C di Child-Pugh).
• Tossicità persistenti (≥CTCAE Grado 2), ad eccezione dell'alopecia, causate da precedente terapia antitumorale.
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o di sindrome del QT lungo.

• Pazienti con anamnesi cardiaca significativa, tra cui:

  • Angina pectoris grave o instabile
  • Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg). Nota - I pazienti con una storia di ipertensione sono ammessi a condizione che la pressione arteriosa sia controllata da un trattamento antipertensivo
  • Fibrillazione atriale o altra aritmia cardiaca che richieda terapia.
  • Malattie cardiache come evidenziato da infarto del miocardio o eventi trombotici ateriali negli ultimi 6 mesi
  • Insufficienza cardiaca di classe II-IV (come definita dalla New York Heart Association) o una misurazione della frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% al basale
• Trasfusione di sangue entro 30 giorni dal consenso.
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dalla registrazione e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pazienti con qualsiasi condizione che possa interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Nessun'altra condizione che, a parere dell'Investigatore, precluderebbe la partecipazione a questo processo.
• Pazienti con difetti di riparazione del DNA non canonici e malattia viscerale estesa o malattia ossea sintomatica che richiedono una risposta tumorale urgente.