Abirateron/Prednison, Olaparib eller Abiraterone/Prednison + Olaparib hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer med DNA-reparationsdefekter

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, der er godkendt af det lokale institutionelle revisionsudvalg og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Histologisk eller cytologisk bevis for prostataadenokarcinom (Bemærk: småcellet karcinom i prostata er ikke tilladt)

• Dokumenteret progressiv mCRPC baseret på mindst et af følgende kriterier:

  1. PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2,0 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum på 1 uges interval og et minimum PSA på 2,0 ng/mL.
  2. Progression af bidimensionelt målbar blødt væv eller nodal metastase vurderet inden for en måned før registrering ved en CT-scanning eller MR.
  3. Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) (nye knoglelæsioner) ved knoglescanning.

• Accepter at gennemgå en biopsi af mindst ét ​​metastatisk sted (frisk biopsi af primær prostata kun tilladt, hvis der er tydelig lokal sygdom og intet andet målbart sygdomssted eller biopsierbar knoglelæsion.) for at bestemme DNA-reparationsdefekter. (Se venligst Laboratoriemanualen for specifikke procedurer). Imidlertid:

  1. Tilstrækkelig arkivmetastatisk eller primær sygdom tumorvæv kan anvendes, hvis det er tilgængeligt i stedet for en ny biopsi. Disse patienter vil kun være berettiget til protokolbehandling, hvis biopsien har en tumor, der er positiv for DNA-reparationsdefekter.
  2. Patienter med kendte DNA-skadereparationsdefekter baseret på forudgående passende valideret metastatisk eller prostatavævsanalyse kan bruges i stedet for ny biopsi/analyse baseret på central stedsevaluering af kvaliteten af ​​biopsien og analysen.
  3. Patienter med kendte kimlinie-DNA-reparationsdefekter er berettigede uden en biopsi. Det vil dog være yderst ønskværdigt, at de gennemgår en metastatisk (eller frisk prostatabiopsi, hvis der er tydelig lokal sygdom og intet andet målbart sygdomssted eller biopsierbar knoglelæsion) sygdomsbiopsi for bedre at definere omfanget af DNA-reparationsdefekterne i den aktuelle sygdomssammenhæng. .
• ECOG-status på 0-2 (Bilag A: Ydelsesstatuskriterier).
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor opnået inden for 14 dage efter registrering:

ANC > eller = 1500/µl Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Blodpladeantal 100.000/µl Kreatinin ≥51 mL/min estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen Kalium ≥ mmol/L 3. med 5 mmol/l. Bilirubin inden for normale institutionelle grænser (eller <2X den øvre grænse for normal (ULN) hos dem med Gilberts sygdom) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5x ULN

• Virkningerne af abirateron, olaparib eller kombinationen af ​​begge på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Mænd skal acceptere at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i mindst 3 måneder derefter.
• Patienter skal seponere antiandrogenbehandling (dvs. flutamid, bicalutamid, nilutamid) i mindst 4 uger før registrering uden tegn på faldende PSA efter udvaskning.
• Serum testosteron < 50 ng/dL. Patienter skal fortsætte primær ADT med en LHRH-analog (agonist eller antagonist), hvis de ikke har gennemgået orkiektomi.
• Kan tage oral medicin uden at knuse, opløse eller tygge tabletter.
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 6 måneder.
• Patienter kan have modtaget forudgående strålebehandling eller operation. Der skal dog være gået mindst 14 dage efter afslutning af strålebehandling eller operation, og patienten skal være kommet sig over alle bivirkninger på registreringstidspunktet (f. tilbage til baseline eller klasse 1).
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for CYP17 (andre end ketoconazol) eller PARP-hæmmere for prostatacancer. Patienter med tidligere eksponering for ketoconazol er kvalificerede.
• Forudgående kemoterapi for kastrationsresistent sygdom. Kemoterapi givet i den hormonfølsomme indstilling er tilladt, hvis den stoppes mindst 4 uger før registrering.

Bemærk: Patienter kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater til knoglemetastaser, inklusive zoledronsyre, eller denosumab før og under undersøgelsen, som den behandlende læge skønner passende.

• Forudgående eksponering for enzalutamid, ARN-509 eller anden undersøgelses-AR-styret behandling i forbindelse med mCRPC.
• Patienter med en aktuelt aktiv anden malignitet, eksklusive ikke-melanomatøs hudkræft eller overfladisk overgangscellekarcinom.

Bemærk: Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har fuldført al behandling og anses nu for at være uden tegn på sygdom i 1 år.

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. Eventuelle tidligere forsøgsmidler skal stoppes mindst 14 dage (2 ugers udvaskning) før registrering.
• Patienter, der har fået itraconazol, ketoconazol eller fluconazol inden for 3 uger før registrering, eller patienter, der ikke er kommet sig (dvs. tilbage til baseline eller grad 1) fra AE'er på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere.
• Patienter med en historie med aktive anfald (eller en enkelt bekræftet anfaldshændelse) inden for de sidste 2 år fra registreringstidspunktet.
• Patienter med en historie med hypofyse- eller binyredysfunktion eller aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom er ikke kvalificerede.
• Patienter med aktive hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet for asymptomatiske patienter.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib eller abirateron.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ustabil rygmarvskompression (ubehandlet eller ustabil inden for mindst 28 dage før registrering), superior vena cava syndrom og omfattende bilateral lungesygdom på HRCT-scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter med langvarig allerede eksisterende hæmatologisk toksicitet, herunder kendte indikatorer for knoglemarvssvigt eller abnormitet.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.
• Patienter kan fortsætte med et dagligt multivitamin, calcium og D-vitamin, men alle andre urte-, alternative og kosttilskud (dvs. PC-Spes, Saw Palmetto, Perikon osv.) skal seponeres før protokolbehandling påbegyndes. Hormonalvirkende midler såsom DES er forbudt under forsøget og skal stoppes før protokolbehandling påbegyndes. Der kræves ingen udvaskningsperiode. Patienter på megesterolacetat mod hedeture får lov til at fortsætte behandlingen.
• Patienter skal stoppe med at tage ritonavir, idinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir 1 uge før registrering. Bemærk: topisk ketoconazol er tilladt.
• Patienter skal stoppe med at tage phenytoin, rifampicin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, nevirapin, modafinil og perikon (Hypericum perforatum) 3 uger før registrering.

Patienter skal stoppe med at tage phenobarbiton 5 uger før registrering.

Patienter skal stoppe med at tage alle stærke CYP3A4-hæmmere, inklusive clarithromycin, telithromycin, nefazodon, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og tipranavir, før registrering.

• Patienter må ikke planlægge at modtage samtidig cytotoksisk kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling under protokolbehandling.
• Brug af enhver forbudt samtidig medicin inden for 7 dage efter registrering.
• Patienter, som er HIV-positive i antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med olaparib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C.
• Patienter med baseline moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B og C).
• Vedvarende toksicitet (≥CTCAE grad 2), med undtagelse af alopeci, forårsaget af tidligere cancerbehandling.
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek. på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller ved lang QT-syndrom.

• Patienter med betydelig hjertehistorie, herunder:

  • Svær eller ustabil angina pectoris
  • Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 95 mmHg). Bemærk - Patienter med hypertension i anamnesen er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres af antihypertensiv behandling
  • Atrieflimren eller anden hjertearytmi, der kræver behandling.
  • Hjertesygdom som påvist ved myokardieinfarkt eller aterielle trombotiske hændelser inden for de seneste 6 måneder
  • Klasse II-IV hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association) eller en hjerteudstødningsfraktionsmåling på mindre end 50 % ved baseline
• Blodtransfusion inden for 30 dage efter samtykke.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
• Større operation inden for 14 dage efter registreringen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Patienter med enhver tilstand, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Ingen anden betingelse, som efter efterforskerens opfattelse ville udelukke deltagelse i denne retssag.
• Patienter, der har ikke-kanoniske DNA-reparationsdefekter og omfattende visceral sygdom eller symptomatisk knoglesygdom, der kræver akut tumorrespons.