Abirateron/Prednison, Olaparib of Abirateron/Prednison + Olaparib bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker met DNA-reparatiedefecten

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen dat is goedgekeurd door de lokale institutionele beoordelingsraad en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
• Histologisch of cytologisch bewijs van prostaatadenocarcinoom (Let op: kleincellig prostaatcarcinoom is niet toegestaan)

• Gedocumenteerde progressieve mCRPC op basis van ten minste een van de volgende criteria:

  1. PSA-progressie gedefinieerd als een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde met een toename van de absolute waarde van ten minste 2,0 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een interval van minimaal 1 week en een minimale PSA van 2,0 ng/ml.
  2. Progressie van tweedimensionaal meetbare wekedelen- of kliermetastasen beoordeeld binnen een maand voorafgaand aan registratie door middel van een CT-scan of MRI.
  3. Progressie van botziekte (evalueerbare ziekte) (nieuwe botlaesie(s)) door botscan.

• Ga akkoord met het ondergaan van een biopsie van ten minste één metastatische plaats (verse biopsie van de primaire prostaat is alleen toegestaan ​​als er een duidelijke lokale ziekte is en geen andere meetbare ziekteplaats of biopsiebare botlaesie.) om DNA-reparatiedefecten vast te stellen. (Raadpleeg de laboratoriumhandleiding voor specifieke procedures). Echter:

  1. Adequaat gearchiveerd gemetastaseerd of primair ziek tumorweefsel kan worden gebruikt, indien beschikbaar, in plaats van een nieuwe biopsie. Deze patiënten komen alleen in aanmerking voor protocoltherapie als de biopsie een tumor heeft die positief is voor DNA-reparatiedefecten.
  2. Patiënten met bekende DNA-hersteldefecten op basis van eerdere correct gevalideerde analyse van metastasen of prostaatweefsel kunnen worden gebruikt in plaats van nieuwe biopsie/analyse op basis van centrale plaatsevaluatie van de kwaliteit van de biopsie en analyse.
  3. Patiënten met bekende defecten in het herstel van kiembaan-DNA komen in aanmerking zonder biopsie. Het zal echter zeer wenselijk zijn dat ze een metastatische (of verse prostaatbiopsie als er duidelijke lokale ziekte is en geen andere meetbare ziekteplaats of biopsiebare botlaesie) ziektebiopsie ondergaan om de reikwijdte van de DNA-reparatiedefecten in de huidige ziektecontext beter te definiëren .
• ECOG-status van 0-2 (Bijlage A: Prestatiestatuscriteria).
• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd verkregen binnen 14 dagen na registratie:

ANC > of = 1500/µl Hemoglobine ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Aantal bloedplaatjes 100.000/µl Creatinine ≥ 51 ml/min geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking Kalium ≥ 3,5 mmol/L (binnen het normale bereik van de instelling) Bilirubine binnen normale institutionele limieten (of <2x de bovengrens van normaal (ULN) bij mensen met de ziekte van Gilbert) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x moet zijn ULN

• De effecten van abirateron, olaparib of de combinatie van beide op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden daarna.
• Patiënten moeten de antiandrogeentherapie (d.w.z. flutamide, bicalutamide, nilutamide) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de registratie stopzetten zonder bewijs van een dalende PSA na wash-out.
• Serumtestosteron < 50 ng/dL. Patiënten moeten primaire ADT voortzetten met een LHRH-analoog (agonist of antagonist) als ze geen orchidectomie hebben ondergaan.
• In staat om orale medicatie in te nemen zonder tabletten fijn te maken, op te lossen of te kauwen.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 6 maanden.
• Patiënten hebben mogelijk eerdere bestralingstherapie of een operatie ondergaan. Er moeten echter ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de radiotherapie of operatie en de patiënt moet hersteld zijn van alle bijwerkingen op het moment van registratie (bijv. terug naar baseline of graad 1) .
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan CYP17 (anders dan ketoconazol) of PARP-remmers voor prostaatkanker. Patiënten met eerdere blootstelling aan ketoconazol komen in aanmerking.
• Voorafgaande chemotherapie voor castratieresistente ziekte. Chemotherapie in hormoongevoelige setting is toegestaan, mits minimaal 4 weken voor aanmelding gestopt.

Opmerking: Patiënten kunnen vóór en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten krijgen voor botmetastasen, waaronder zoledroninezuur, of denosumab, zoals passend geacht door de behandelend arts.

• Eerdere blootstelling aan enzalutamide, ARN-509 of andere experimentele AR-gerichte therapie in de setting van mCRPC.
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit exclusief niet-melanomateuze huidkanker of oppervlakkig overgangscelcarcinoom.

Opmerking: patiënten worden niet beschouwd als patiënten met een "momenteel actieve" maligniteit als ze alle therapie hebben voltooid en nu worden beschouwd als zonder bewijs van ziekte gedurende 1 jaar.

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Eventuele eerdere onderzoeksagentia moeten ten minste 14 dagen (2 weken wash-out) voorafgaand aan registratie worden stopgezet.
• Patiënten die itraconazol, ketoconazol of fluconazol hebben gekregen binnen 3 weken voorafgaand aan registratie of patiënten die niet zijn hersteld (d.w.z. terug naar baseline of graad 1) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve aanvallen (of een enkele bevestigde aanval) in de laatste 2 jaar vanaf het moment van registratie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hypofyse- of bijnierdisfunctie of actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte komen niet in aanmerking.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen. Bij asymptomatische patiënten is een scan ter bevestiging van de afwezigheid van hersenmetastasen niet nodig.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib of abirateron.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld of onstabiel binnen ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie), vena cava superior syndroom en uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT-scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Patiënten met langdurige reeds bestaande hematologische toxiciteiten, waaronder bekende indicatoren van beenmergfalen of beenmergafwijkingen.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom / acute myeloïde leukemie.
• Patiënten kunnen doorgaan met een dagelijkse Multi-Vitamine, calcium en Vitamine D, maar alle andere kruiden-, alternatieve en voedingssupplementen (d.w.z. PC-Spes, Saw Palmetto, sint-janskruid enz.) moeten worden stopgezet voordat de protocolbehandeling wordt gestart. Hormonaal werkende middelen zoals DES zijn tijdens het onderzoek verboden en moeten worden gestopt voordat de protocolbehandeling wordt gestart. Er is geen uitwasperiode vereist. Patiënten op megesterolacetaat voor opvliegers mogen de therapie voortzetten.
• Patiënten moeten 1 week voor registratie stoppen met ritonavir, idinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine en nelfinavir. Let op: topisch ketoconazol is toegestaan.
• Patiënten moeten 3 weken voor registratie stoppen met het gebruik van fenytoïne, rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, nevirapine, modafinil en sint-janskruid (Hypericum perforatum).

Patiënten moeten 5 weken voor registratie stoppen met het gebruik van fenobarbital.

Patiënten moeten vóór registratie stoppen met het gebruik van alle sterke CYP3A4-remmers, waaronder claritromycine, telitromycine, nefazodon, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en tipranavir.

• Patiënten mogen niet van plan zijn gelijktijdig cytotoxische chemotherapie, chirurgie of radiotherapie te ondergaan tijdens de protocolbehandeling.
• Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie binnen 7 dagen na registratie.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met olaparib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis B of hepatitis C.
• Patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis bij aanvang (Child-Pugh-klasse B en C).
• Aanhoudende toxiciteiten (≥CTCAE Graad 2), met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
• Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of van lang QT-syndroom.

• Patiënten met een significante cardiale voorgeschiedenis, waaronder:

  • Ernstige of onstabiele angina pectoris
  • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg). NB - Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie zijn toegestaan, mits de bloeddruk onder controle wordt gehouden door een antihypertensieve behandeling
  • Boezemfibrilleren of andere hartritmestoornissen die therapie vereisen.
  • Hartziekte zoals blijkt uit een myocardinfarct of ateriële trombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden
  • Klasse II-IV hartfalen (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association) of een meting van de cardiale ejectiefractie van minder dan 50% bij baseline
• Bloedtransfusie binnen 30 dagen na toestemming.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
• Grote operatie binnen 14 dagen na registratie en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten met een aandoening die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoort.
• Geen enkele andere voorwaarde die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zou uitsluiten.
• Patiënten met niet-canonieke DNA-reparatiedefecten en uitgebreide viscerale ziekte of symptomatische botziekte die een dringende tumorrespons vereist.