Абиратерон/преднизон, олапариб или абиратерон/преднизон + олапариб у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с дефектами репарации ДНК

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии, одобренный местным институциональным контрольным советом, и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
• Гистологическое или цитологическое подтверждение аденокарциномы предстательной железы (Примечание: мелкоклеточный рак предстательной железы не допускается)

• Документально подтвержденный прогрессирующий мКРРПЖ на основании хотя бы одного из следующих критериев:

  1. Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2,0 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом минимум в 1 неделю и минимальным уровнем ПСА 2,0 нг/мл.
  2. Прогрессирование двумерно измеримых метастазов в мягких тканях или лимфатических узлах, оцененное в течение одного месяца до регистрации с помощью КТ или МРТ.
  3. Прогрессирование заболевания костей (поддающееся оценке заболевание) (новые поражения костей) при сканировании костей.

• Согласитесь пройти биопсию по крайней мере одного метастатического очага (свежая биопсия первичной простаты разрешена только при явном локальном заболевании и отсутствии других поддающихся измерению очагов заболевания или поражений костей, поддающихся биопсии.) для определения дефектов репарации ДНК. (Пожалуйста, обратитесь к Лабораторному руководству для конкретных процедур). Однако:

  1. Вместо новой биопсии можно использовать адекватную архивную метастатическую или первичную опухоль. Эти пациенты будут иметь право на протокольную терапию только в том случае, если в биопсии обнаружена опухоль с положительным результатом на дефекты репарации ДНК.
  2. Вместо новой биопсии/анализа, основанного на оценке качества биопсии и анализа, могут быть использованы пациенты с известными дефектами репарации повреждений ДНК, основанными на предварительно подтвержденном надлежащим образом анализе метастазов или ткани предстательной железы.
  3. Пациенты с известными дефектами репарации ДНК зародышевой линии подходят без биопсии. Однако крайне желательно, чтобы они прошли метастатическую биопсию (или свежую биопсию предстательной железы, если есть явное местное заболевание и нет другого измеримого очага заболевания или поражения кости, поддающегося биопсии), чтобы лучше определить масштаб дефектов репарации ДНК в контексте текущего заболевания. .
• Состояние ECOG 0-2 (Приложение A: Критерии рабочего состояния).
• Адекватная функция органа, как определено ниже, достигнута в течение 14 дней после регистрации:

АЧН > или = 1500/мкл Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл Лейкоциты > 3x10^9/л Количество тромбоцитов 100 000/мкл Креатинин ≥51 мл/мин, рассчитанное по уравнению Кокрофта-Голта Калий ≥ 3,5 ммоль/л (в пределах институциональной нормы) Билирубин в пределах нормальных институциональных пределов (или <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) у пациентов с болезнью Жильбера) АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) ≤ 1,5x институциональных ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть ≤ 5x ВГН

• Влияние абиратерона, олапариба или их комбинации на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. Мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 3 месяцев после него.
• Пациенты должны прекратить антиандрогенную терапию (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид) как минимум за 4 недели до регистрации при отсутствии признаков падения ПСА после вымывания.
• Сывороточный тестостерон < 50 нг/дл. Пациенты должны продолжать первичную ГТ с применением аналога ЛГРГ (агониста или антагониста), если они не перенесли орхиэктомию.
• Способен принимать пероральные препараты, не измельчая, не растворяя и не разжевывая таблетки.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
• Пациенты, возможно, ранее получали лучевую терапию или хирургическое вмешательство. Однако с момента завершения лучевой терапии или хирургического вмешательства должно пройти не менее 14 дней, и пациент должен полностью избавиться от всех побочных эффектов на момент регистрации (например, вернуться к исходному уровню или классу 1).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие CYP17 (кроме кетоконазола) или ингибиторов PARP при раке предстательной железы. Пациенты, ранее принимавшие кетоконазол, имеют право на участие.
• Предварительная химиотерапия резистентного к кастрации заболевания. Химиотерапия, проводимая в гормоночувствительных условиях, допустима, если ее прекратить не менее чем за 4 недели до регистрации.

Примечание. Пациенты могут получать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости, включая золедроновую кислоту или деносумаб, до и во время исследования по усмотрению лечащего врача.

• Предшествующее воздействие энзалутамида, ARN-509 или другой исследуемой терапии, направленной на AR, в условиях мКРРПЖ.
• Пациенты с активным в настоящее время вторым злокачественным новообразованием, за исключением немеланомного рака кожи или поверхностной переходно-клеточной карциномы.

Примечание. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили всю терапию и в настоящее время считаются без признаков заболевания в течение 1 года.

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты. Любые ранее исследуемые агенты должны быть остановлены по крайней мере за 14 дней (вымывание за 2 недели) до регистрации.
• Пациенты, которые получали итраконазол, кетоконазол или флуконазол в течение 3 недель до регистрации, или те, кто не выздоровел (то есть вернулся к исходному уровню или степени 1) от НЯ, вызванных препаратами, введенными более чем за 3 недели до этого.
• Пациенты с активными припадками в анамнезе (или единичным подтвержденным приступом) за последние 2 года с момента регистрации.
• Пациенты с дисфункцией гипофиза или надпочечников в анамнезе, активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени не подходят.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется для бессимптомных пациентов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу олапарибу или абиратерону.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную или нестабильную в течение как минимум 28 дней до регистрации), синдром верхней полой вены и обширное двустороннее заболевание легких. на сканирование HRCT или любое психическое расстройство, которое запрещает получение информированного согласия.
• Пациенты с пролонгированной ранее существовавшей гематологической токсичностью, включая известные признаки недостаточности или аномалии костного мозга.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом.
• Пациенты могут продолжать ежедневно принимать поливитамины, кальций и витамин D, но все другие травяные, альтернативные и пищевые добавки (т. PC-Spes, Saw Palmetto, St John's Wort и т. д.) необходимо прекратить до начала лечения по протоколу. Гормональные препараты, такие как DES, запрещены во время исследования и должны быть прекращены до начала лечения по протоколу. Период промывки не требуется. Пациентам, получающим мегестерола ацетат от приливов, разрешено продолжать терапию.
• Пациенты должны прекратить прием ритонавира, идинавира, саквинавира, телитромицина, кларитромицина и нелфинавира за 1 неделю до регистрации. Примечание: местное применение кетоконазола разрешено.
• Пациенты должны прекратить прием фенитоина, рифампицина, рифапентина, рифабутина, карбамазепина, невирапина, модафинила и зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) за 3 недели до регистрации.

Пациенты должны прекратить прием фенобарбитала за 5 недель до регистрации.

Перед регистрацией пациенты должны прекратить прием всех сильных ингибиторов CYP3A4, включая кларитромицин, телитромицин, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и типранавир.

• Пациенты не должны планировать сопутствующую цитотоксическую химиотерапию, хирургическое вмешательство или лучевую терапию во время лечения по протоколу.
• Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов в течение 7 дней после регистрации.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с олапарибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Пациенты с известным активным гепатитом В или гепатитом С.
• Пациенты с исходно умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью).
• Стойкая токсичность (≥CTCAE Grade 2), за исключением алопеции, вызванная предшествующей противораковой терапией.
• ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или при синдроме удлиненного интервала QT.

• Пациенты со значительным сердечным анамнезом, включая:

  • Тяжелая или нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 95 мм рт. ст.). Примечание. Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются при условии, что артериальное давление контролируется антигипертензивным лечением.
  • Мерцательная аритмия или другая сердечная аритмия, требующая терапии.
  • Болезнь сердца, подтвержденная инфарктом миокарда или тромботическими событиями в артериях за последние 6 мес.
  • Сердечная недостаточность класса II-IV (по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или фракция выброса сердца менее 50% на исходном уровне
• Переливание крови в течение 30 дней после согласия.
• Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
• Серьезная операция в течение 14 дней после регистрации, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Пациенты с любым состоянием, которое может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Отсутствие других условий, которые, по мнению следователя, исключали бы участие в этом судебном процессе.
• Пациенты с неканоническими дефектами репарации ДНК и обширным висцеральным заболеванием или симптоматическим заболеванием костей, требующим неотложной реакции опухоли.