DNA修復欠損を伴う転移性去勢抵抗性前立腺癌患者におけるアビラテロン/プレドニゾン、オラパリブ、またはアビラテロン/プレドニゾン+オラパリブ

包含基準:

• -地元の機関審査委員会および個人の健康情報の公開に関するHIPAA承認によって承認された書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• -前立腺腺癌の組織学的または細胞学的証拠（注：前立腺の小細胞癌は許可されていません）

• 以下の基準の少なくとも 1 つに基づいて文書化された進行性 mCRPC:

  1. PSA 進行は、ベースライン値から 25% 増加し、絶対値が少なくとも 2.0 ng/mL 増加したものとして定義され、最低 1 週間間隔で別の PSA レベルによって確認され、最小 PSA は 2.0 ng/mL です。
  2. -CTスキャンまたはMRIによる登録前1か月以内に評価された、二次元的に測定可能な軟部組織またはリンパ節転移の進行。
  3. 骨スキャンによる骨疾患（評価可能な疾患）（新しい骨病変）の進行。

• DNA修復の欠陥を判断するために、少なくとも1つの転移部位の生検を受けることに同意します（原発性前立腺の新鮮な生検は、明確な局所疾患があり、他の測定可能な疾患部位または生検可能な骨病変がない場合にのみ許可されます）。 (具体的な手順については、実験マニュアルを参照してください)。 しかし：

  1. 新しい生検の代わりに、利用可能な場合は、適切なアーカイブの転移性または原発性疾患の腫瘍組織を使用できます。 これらの患者は、生検で DNA 修復欠陥陽性の腫瘍が見つかった場合にのみ、プロトコル療法の対象となります。
  2. 事前に適切に検証された転移性または前立腺組織の分析に基づいて既知の DNA 損傷修復欠陥を有する患者は、生検および分析の質の中央サイト評価に基づく新しい生検/分析の代わりに使用される場合があります。
  3. 既知の生殖細胞系 DNA 修復障害のある患者は、生検なしで適格です。 ただし、現在の疾患の状況における DNA 修復欠陥の範囲をより明確にするために、転移性 (または明らかな局所疾患があり、他の測定可能な疾患部位または生検可能な骨病変がない場合は新鮮な前立腺生検) 疾患生検を受けることが非常に望ましいでしょう。 .
• -ECOGステータス0〜2（付録A：パフォーマンスステータス基準）。
• 登録から14日以内に得られた、以下に定義する適切な臓器機能:

ANC > or = 1500/µl ヘモグロビン ≥ 10.0 g/dL WBC > 3x10^9/L 血小板数 100,000/µl クレアチニン ≥51 mL/min コッククロフト・ゴート式を使用して推定 カリウム ≥ 3.5 mmol/L (施設の正常範囲内) -正常な制度的限界内のビリルビン（またはギルバート病患者の正常上限（ULN）の2倍未満） AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤1.5倍の施設ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は5倍以下でなければなりませんULN

• アビラテロン、オラパリブ、または両方の組み合わせが、推奨される治療用量で発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびその後少なくとも3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -患者は、抗アンドロゲン療法（すなわち、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）を登録前に少なくとも4週間中止する必要があり、ウォッシュアウト後にPSAが低下するという証拠はありません。
• 血清テストステロン < 50 ng/dL。 患者は、精巣摘除術を受けていない場合、LHRH アナログ (アゴニストまたはアンタゴニスト) による初回 ADT を継続する必要があります。
• 錠剤をつぶしたり、溶かしたり、噛んだりせずに経口薬を服用できます。
• -患者の平均余命は6か月以上でなければなりません。
• 患者は、以前に放射線療法または手術を受けた可能性があります。 ただし、放射線療法または手術の完了から少なくとも 14 日が経過している必要があり、患者は登録時にすべての副作用から回復している必要があります (例: ベースラインまたはグレードに戻る 1) .
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• -前立腺がんに対するCYP17（ケトコナゾール以外）またはPARP阻害剤への以前の曝露。 ケトコナゾールへの以前の曝露がある患者は適格です。
• -去勢抵抗性疾患に対する以前の化学療法。 -ホルモンに敏感な環境で行われる化学療法は、登録の少なくとも4週間前に停止した場合に許可されます。

注: 患者は、担当医が適切と判断した場合、研究前および研究中に、ゾレドロン酸を含む骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを受け取ることができます。

• -エンザルタミド、ARN-509、またはmCRPCの設定における他の治験AR指向療法への以前の曝露。
• -非黒色腫性皮膚がんまたは表在性移行上皮がんを除く、現在活動中の二次悪性腫瘍の患者。

注: 患者がすべての治療を完了し、現在 1 年間疾患の証拠がないと見なされている場合、患者は「現在進行中」の悪性腫瘍を持っているとは見なされません。

• -他の治験薬を投与されている患者。 以前の治験薬は、登録の少なくとも14日前（2週間のウォッシュアウト）に中止する必要があります。
• -登録前3週間以内にイトラコナゾール、ケトコナゾール、またはフルコナゾールを投与された患者、または3週間以上前に投与された薬剤のためにAEから回復していない（つまり、ベースラインまたはグレード1に戻った）患者。
• -過去2年間に活動性発作（または単一の確認された発作イベント）の履歴を持つ患者 登録時から。
• 下垂体または副腎機能不全、または活動性または症候性のウイルス性肝炎または慢性肝疾患の病歴のある患者は適格ではありません。
• -活動的な脳転移のある患者。 無症候性の患者には、脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。
• -オラパリブまたはアビラテロンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、制御されていない心室性不整脈、最近 (3 か月以内) の心筋梗塞、不安定な脊髄圧迫 (未治療または登録前の少なくとも 28 日以内に不安定)、上大静脈症候群、広範な両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。 HRCTスキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
• -骨髄不全または異常の既知の指標を含む、長期にわたる既存の血液毒性のある患者。
• 骨髄異形成症候群・急性骨髄性白血病の患者。
• 患者は、毎日のマルチビタミン、カルシウム、ビタミン D を継続することができますが、他のすべてのハーブ、代替品、栄養補助食品 (すなわち. PC-Spes、ノコギリパルメット、セントジョーンズワートなど）は、プロトコル治療を開始する前に中止する必要があります。 DES などのホルモン作用剤は、試験中は禁止されており、プロトコル治療を開始する前に中止する必要があります。 ウォッシュアウト期間は必要ありません。 のぼせのために酢酸メゲステロールを服用している患者は、治療を続けることができます。
• 患者は登録の1週間前にリトナビル、イジナビル、サキナビル、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、ネルフィナビルの服用を中止しなければなりません。 注: 局所ケトコナゾールは許可されています。
• 患者は登録の3週間前にフェニトイン、リファンピシン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、ネビラピン、モダフィニル、セントジョンズワート（Hypericum perforatum）の服用を中止しなければなりません。

患者は、登録の5週間前にフェノバルビトンの服用を中止する必要があります。

患者は、登録前に、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビルを含むすべての強力な CYP3A4 阻害剤の服用を中止する必要があります。

• 患者は、プロトコル治療中に細胞傷害性化学療法、手術、または放射線療法を同時に受ける予定があってはなりません。
• -登録から7日以内の禁止されている併用薬の使用。
• -オラパリブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、併用抗レトロウイルス療法でHIV陽性の患者。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• -既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎の患者。
• ベースラインで中等度から重度の肝障害のある患者 (Child-Pugh クラス B および C)。
• -以前のがん治療によって引き起こされた、脱毛症を除く持続的な毒性（CTCAEグレード2以上）。
• -24時間以内に2つ以上の時点でQTcが470ミリ秒を超える安静時の心電図またはQT延長症候群。

• -以下を含む重要な心臓病歴のある患者：

  • 重度または不安定狭心症
  • -制御されていない高血圧（収縮期血圧≥160 mmHgまたは拡張期血圧≥95 mmHgとして定義）。 注 - 高血圧の既往歴のある患者は、血圧が降圧治療によって制御されている場合に許可されます
  • -治療を必要とする心房細動またはその他の不整脈。
  • -心筋梗塞、または過去6か月の動脈血栓性イベントによって証明される心臓病
  • -クラスII〜IVの心不全（ニューヨーク心臓協会によって定義）またはベースラインでの心臓駆出率測定値が50％未満
• -同意から30日以内の輸血。
• -以前の同種骨髄移植。
• -登録から14日以内の大手術および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -研究薬の吸収を妨げる可能性のある状態の患者。
• 治験責任医師の意見では、この治験への参加を妨げるその他の条件はありません。
• 非標準的な DNA 修復欠陥を有し、広範な内臓疾患または症候性骨疾患を患っており、緊急の腫瘍への対応が必要な患者。