Abirateron/Prednison, Olaparib eller Abiraterone/Prednison + Olaparib hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med DNA-reparationsdefekter

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument som är godkänt av den lokala institutionella granskningsnämnden och HIPAA-auktorisation för utlämnande av personlig hälsoinformation.
• Histologiska eller cytologiska bevis på prostataadenokarcinom (Obs: småcelligt karcinom i prostata är inte tillåtet)

• Dokumenterad progressiv mCRPC baserat på minst ett av följande kriterier:

  1. PSA-progression definierad som 25 % ökning över baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2,0 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med ett minimum av 1 veckas intervall och ett minsta PSA på 2,0 ng/ml.
  2. Progression av bidimensionellt mätbar mjukvävnad eller nodalmetastas bedömd inom en månad före registrering genom en CT-skanning eller MRT.
  3. Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) (ny(a) benskador) genom benskanning.

• Gå med på att genomgå en biopsi av minst ett metastatiskt ställe (ny biopsi av primär prostata endast tillåten om det finns tydlig lokal sjukdom och ingen annan mätbar sjukdomsplats eller biopsierbar benskada.) för att fastställa DNA-reparationsdefekter. (Se laboratoriehandboken för specifika procedurer). Dock:

  1. Adekvat arkivmetastaserande eller primär sjukdom tumörvävnad kan användas om tillgänglig i stället för en ny biopsi. Dessa patienter kommer endast att vara berättigade till protokollbehandling om biopsien har en tumör som är positiv för DNA-reparationsdefekter.
  2. Patienter med kända reparationsdefekter för DNA-skada baserat på tidigare lämpligt validerad metastas- eller prostatavävnadsanalys kan användas i stället för ny biopsi/analys baserad på central platsutvärdering av kvaliteten på biopsi och analys.
  3. Patienter med kända könscellers DNA-reparationsdefekter är berättigade utan biopsi. Det kommer dock att vara mycket önskvärt att de genomgår en metastaserande (eller ny prostatabiopsi om det finns tydlig lokal sjukdom och ingen annan mätbar sjukdomsplats eller biopsierbar benskada) sjukdomsbiopsi för att bättre definiera omfattningen av DNA-reparationsdefekterna i det aktuella sjukdomssammanhanget .
• ECOG-status på 0-2 (Bilaga A: Prestandastatuskriterier).
• Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan erhålls inom 14 dagar efter registrering:

ANC > eller = 1500/µl Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Trombocytantal 100 000/µl Kreatinin ≥51 mL/min uppskattat med hjälp av Cockcroft-Gaults ekvation Kalium ≥institutionellt intervall 3 (med 5 mmol/l 3) Bilirubin inom normala institutionella gränser (eller <2X den övre normalgränsen (ULN) hos de med Gilberts sjukdom) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x institutionell ULN om inte levermetastaser finns i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN

• Effekterna av abirateron, olaparib eller kombinationen av båda på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 3 månader därefter.
• Patienter måste avbryta antiandrogenbehandling (d.v.s. flutamid, bicalutamid, nilutamid) i minst 4 veckor före registrering utan tecken på fallande PSA efter tvättning.
• Serumtestosteron < 50 ng/dL. Patienter måste fortsätta primär ADT med en LHRH-analog (agonist eller antagonist) om de inte har genomgått orkiektomi.
• Kan ta oral medicin utan att krossa, lösa upp eller tugga tabletter.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 6 månader.
• Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling eller operation. Minst 14 dagar måste dock ha förflutit efter avslutad strålbehandling eller operation och patienten måste ha återhämtat sig från alla biverkningar vid tidpunkten för registreringen (t. tillbaka till baslinjen eller grad 1).
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för CYP17 (annat än ketokonazol) eller PARP-hämmare för prostatacancer. Patienter med tidigare exponering för ketokonazol är berättigade.
• Tidigare kemoterapi för kastrationsresistent sjukdom. Kemoterapi som ges i hormonkänslig miljö är tillåten om den stoppas minst 4 veckor före registreringen.

Obs: Patienter kan få en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser, inklusive zoledronsyra, eller denosumab före och under studien enligt vad den behandlande läkaren anser vara lämpligt.

• Tidigare exponering för enzalutamid, ARN-509 eller annan AR-inriktad terapi i undersökningen vid mCRPC.
• Patienter med en för närvarande aktiv andra malignitet exklusive icke-melanomatös hudcancer eller ytlig övergångscellscancer.

Obs: Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har fullföljt all behandling och anses nu vara utan tecken på sjukdom i 1 år.

• Patienter som får andra undersökningsmedel. Alla tidigare undersökningsmedel måste stoppas minst 14 dagar (2 veckors tvättning) före registrering.
• Patienter som har fått itrakonazol, ketokonazol eller flukonazol inom 3 veckor före registreringen eller de som inte har återhämtat sig (d.v.s. tillbaka till baslinjen eller grad 1) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 3 veckor tidigare.
• Patienter med en historia av aktiva anfall (eller en enda bekräftad anfallshändelse) under de senaste 2 åren från registreringstillfället.
• Patienter med en historia av hypofys- eller binjuredysfunktion eller aktiv eller symptomatisk viral hepatit eller kronisk leversjukdom är inte berättigade.
• Patienter med aktiva hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte för asymtomatiska patienter.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib eller abirateron.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, instabil ryggmärgskompression (obehandlad eller instabil inom minst 28 dagar före registrering), superior vena cava syndrom och omfattande bilateral lungsjukdom på HRCT-skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter med långvarig redan existerande hematologisk toxicitet inklusive kända indikatorer på benmärgssvikt eller abnormitet.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi.
• Patienter kan fortsätta på ett dagligt multivitamin, kalcium och vitamin D, men alla andra växtbaserade, alternativa och kosttillskott (dvs. PC-Spes, Saw Palmetto, johannesört, etc.) måste avbrytas innan protokollbehandling påbörjas. Hormonellt verkande medel som DES är förbjudna under försöket och måste stoppas innan protokollbehandling påbörjas. Ingen tvättperiod kommer att krävas. Patienter på megesterolacetat för värmevallningar tillåts fortsätta behandlingen.
• Patienter måste sluta ta ritonavir, idinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfinavir 1 vecka före registrering. Obs: topikal ketokonazol är tillåtet.
• Patienter måste sluta ta fenytoin, rifampicin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, nevirapin, modafinil och johannesört (Hypericum perforatum) 3 veckor före registrering.

Patienter måste sluta ta fenobarbiton 5 veckor före registrering.

Patienter måste sluta ta alla starka CYP3A4-hämmare, inklusive klaritromycin, telitromycin, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och tipranavir, före registrering.

• Patienter får inte planera att få någon samtidig cytotoxisk kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling under protokollbehandling.
• Användning av förbjudna samtidiga läkemedel inom 7 dagar efter registrering.
• Patienter som är HIV-positiva på antiretroviral kombinationsterapi på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med olaparib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Patienter med känd aktiv hepatit B eller hepatit C.
• Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion vid baseline (Child-Pugh klass B och C).
• Ihållande toxicitet (≥CTCAE grad 2), med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling.
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller vid långt QT-syndrom.

• Patienter med betydande hjärthistoria inklusive:

  • Svår eller instabil angina pectoris
  • Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 95 mmHg). Obs - Patienter med hypertoni i anamnesen är tillåtna förutsatt att blodtrycket kontrolleras med antihypertensiv behandling
  • Förmaksflimmer eller annan hjärtarytmi som kräver behandling.
  • Hjärtsjukdom som bevisats av hjärtinfarkt eller ateriella trombotiska händelser under de senaste 6 månaderna
  • Klass II-IV hjärtsvikt (enligt definitionen av New York Heart Association) eller en hjärtejektionsfraktionsmätning på mindre än 50 % vid baslinjen
• Blodtransfusion inom 30 dagar efter samtycke.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation.
• En större operation inom 14 dagar efter registreringen och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Patienter med något tillstånd som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen.
• Inget annat villkor som enligt utredarens mening skulle hindra deltagande i denna rättegång.
• Patienter som har icke-kanoniska DNA-reparationsdefekter och omfattande visceral sjukdom eller symptomatisk bensjukdom som kräver akut tumörsvar.