Abiraterona/prednisona, olaparib o abiraterona/prednisona + olaparib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con defectos en la reparación del ADN

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito que esté aprobado por la junta de revisión institucional local y la autorización de HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
• Prueba histológica o citológica de adenocarcinoma de próstata (Nota: no se permite el carcinoma de próstata de células pequeñas)

• CPRCm progresivo documentado basado en al menos uno de los siguientes criterios:

  1. La progresión del PSA se define como un aumento del 25 % sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2,0 ng/mL que se confirma con otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2,0 ng/mL.
  2. Progresión de tejido blando bidimensionalmente medible o metástasis ganglionar evaluada dentro de un mes antes del registro mediante una tomografía computarizada o una resonancia magnética.
  3. Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) (nueva(s) lesión(es) ósea(s)) mediante gammagrafía ósea.

• Acepte someterse a una biopsia de al menos un sitio metastásico (biopsia fresca de próstata primaria solo permitida si hay una enfermedad local clara y no hay otro sitio de enfermedad medible o lesión ósea biopsiable) para determinar los defectos de reparación del ADN. (Consulte el Manual de laboratorio para conocer los procedimientos específicos). Sin embargo:

  1. Se puede usar tejido tumoral de enfermedad primaria o metastásico de archivo adecuado si está disponible en lugar de una nueva biopsia. Estos pacientes solo serán elegibles para la terapia de protocolo si la biopsia tiene un tumor positivo para defectos de reparación del ADN.
  2. Los pacientes con defectos de reparación de daños en el ADN conocidos basados ​​en análisis previos de tejido metastásico o prostático adecuadamente validados pueden usarse en lugar de una nueva biopsia/análisis basado en la evaluación del sitio central de la calidad de la biopsia y el análisis.
  3. Los pacientes con defectos conocidos de reparación del ADN de la línea germinal son elegibles sin una biopsia. Sin embargo, será muy deseable que se sometan a una biopsia de enfermedad metastásica (o biopsia de próstata fresca si hay una enfermedad local clara y no hay otro sitio de enfermedad medible o lesión ósea biopsiable) para definir mejor el alcance de los defectos de reparación del ADN en el contexto de la enfermedad actual. .
• Estado ECOG de 0-2 (Apéndice A: Criterios de estado de rendimiento).
• Función adecuada del órgano, como se define a continuación, obtenida dentro de los 14 días posteriores al registro:

RAN > o = 1500/µl Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL WBC > 3x10^9/L Recuento de plaquetas 100 000/µl Creatinina ≥51 ml/min estimada usando la ecuación de Cockcroft-Gault Potasio ≥ 3,5 mmol/L (dentro del rango normal institucional) Bilirrubina dentro de los límites institucionales normales (o <2 veces el límite superior normal (ULN) en aquellos con enfermedad de Gilbert) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1.5x LSN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x ULN

• Se desconocen los efectos de abiraterona, olaparib o la combinación de ambos en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 meses a partir de entonces.
• Los pacientes deben suspender la terapia antiandrogénica (es decir, flutamida, bicalutamida, nilutamida) durante al menos 4 semanas antes del registro sin evidencia de caída del PSA después del lavado.
• Testosterona sérica < 50 ng/dL. Los pacientes deben continuar la ADT primaria con un análogo de LHRH (agonista o antagonista) si no se han sometido a una orquiectomía.
• Capaz de tomar medicamentos orales sin triturar, disolver o masticar tabletas.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 6 meses.
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia o cirugía previa. Sin embargo, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la radioterapia o la cirugía y el paciente debe haberse recuperado de todos los efectos secundarios en el momento del registro (p. volver a la línea de base o al grado 1).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a CYP17 (que no sea ketoconazol) o inhibidores de PARP para el cáncer de próstata. Los pacientes con exposición previa a ketoconazol son elegibles.
• Quimioterapia previa para enfermedad resistente a la castración. La quimioterapia administrada en un entorno sensible a las hormonas está permitida si se suspende al menos 4 semanas antes del registro.

Nota: Los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, incluido el ácido zoledrónico o denosumab antes y durante el estudio, según lo considere apropiado el médico tratante.

• Exposición previa a enzalutamida, ARN-509 u otra terapia dirigida a AR en investigación en el contexto de mCRPC.
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna actualmente activa, excluyendo el cáncer de piel no melanomatoso o el carcinoma superficial de células de transición.

Nota: No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si completaron toda la terapia y ahora se considera que no tienen evidencia de enfermedad durante 1 año.

• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación. Cualquier agente en investigación anterior debe suspenderse al menos 14 días (lavado de 2 semanas) antes del registro.
• Pacientes que hayan recibido itraconazol, ketoconazol o fluconazol dentro de las 3 semanas previas al registro o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, de vuelta al nivel inicial o de Grado 1) de los AA debido a los agentes administrados más de 3 semanas antes.
• Pacientes con antecedentes de convulsiones activas (o un único evento convulsivo confirmado) en los últimos 2 años desde el momento del registro.
• Los pacientes con antecedentes de disfunción hipofisaria o suprarrenal o hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica no son elegibles.
• Pacientes con metástasis cerebrales activas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales para pacientes asintomáticos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o abiraterona.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento o inestable dentro de los 28 días previos al registro), síndrome de la vena cava superior y enfermedad pulmonar bilateral extensa. en la TCAR o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Pacientes con toxicidades hematológicas preexistentes prolongadas, incluidos indicadores conocidos de insuficiencia o anomalía de la médula ósea.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
• Los pacientes pueden continuar con un multivitamínico diario, calcio y vitamina D, pero todos los demás suplementos herbales, alternativos y alimenticios (es decir, PC-Spes, Saw Palmetto, St John's Wort, etc.) deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento del protocolo. Los agentes que actúan hormonalmente, como el DES, están prohibidos durante el ensayo y deben suspenderse antes de comenzar el tratamiento del protocolo. No se requerirá ningún período de lavado. Los pacientes que toman acetato de megesterol para los sofocos pueden continuar con la terapia.
• Los pacientes deben dejar de tomar ritonavir, idinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir 1 semana antes del registro. Nota: se permite el ketoconazol tópico.
• Los pacientes deben dejar de tomar fenitoína, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, nevirapina, modafinilo y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) 3 semanas antes del registro.

Los pacientes deben dejar de tomar fenobarbital 5 semanas antes del registro.

Los pacientes deben dejar de tomar todos los inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos claritromicina, telitromicina, nefazodona, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y tipranavir, antes del registro.

• Los pacientes no deben estar planeando recibir quimioterapia citotóxica, cirugía o radioterapia concurrentes durante el tratamiento del protocolo.
• Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido dentro de los 7 días posteriores al registro.
• Pacientes que son VIH positivos en terapia antirretroviral combinada debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con olaparib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia de supresión de la médula.
• Pacientes con Hepatitis B o Hepatitis C activa conocida.
• Pacientes con insuficiencia hepática basal de moderada a grave (Child-Pugh Clase B y C).
• Toxicidades persistentes (≥CTCAE Grado 2), con la excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
• ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o síndrome de QT largo.

• Pacientes con antecedentes cardíacos significativos que incluyen:

  • Angina de pecho grave o inestable
  • Hipertensión no controlada (definida como PA sistólica ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 95 mmHg). Nota: se permiten pacientes con antecedentes de hipertensión siempre que la presión arterial esté controlada mediante un tratamiento antihipertensivo.
  • Fibrilación auricular u otra arritmia cardíaca que requiera tratamiento.
  • Enfermedad cardíaca evidenciada por infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca de clase II-IV (según la definición de la New York Heart Association) o una fracción de eyección cardíaca inferior al 50 % al inicio
• Transfusión de sangre dentro de los 30 días posteriores al consentimiento.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al registro y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Pacientes con cualquier condición que pueda interferir con la absorción del medicamento del estudio.
• Ninguna otra condición que, en opinión del investigador, impida la participación en este ensayo.
• Pacientes que tienen defectos de reparación del ADN no canónicos y enfermedad visceral extensa o enfermedad ósea sintomática que requiere una respuesta tumoral urgente.