Abirateroni/Prednisoni, Olaparib tai Abirateroni/Prednisoni + Olaparib potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja DNA-korjausvirheitä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja, jonka paikallinen laitosarviointilautakunta on hyväksynyt, ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen.
• Histologinen tai sytologinen todiste eturauhasen adenokarsinoomasta (Huomautus: eturauhasen pienisoluinen karsinooma ei ole sallittu)

• Dokumentoitu progressiivinen mCRPC, joka perustuu vähintään yhteen seuraavista kriteereistä:

  1. PSA:n eteneminen määritellään 25 %:n nousuna perusarvoon verrattuna, kun absoluuttisen arvon nousu on vähintään 2,0 ng/ml, jonka vahvistaa toinen PSA-taso vähintään 1 viikon välein ja PSA:n vähimmäisarvo 2,0 ng/ml.
  2. Kaksiulotteisesti mitattavissa olevien pehmytkudosten tai solmukudosten etäpesäkkeiden eteneminen on arvioitu kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä TT-skannauksella tai magneettikuvauksella.
  3. Luusairauden eteneminen (arvioitava sairaus) (uusi luuvaurio(t)) luuskannauksella.

• Hyväksy vähintään yhdestä metastaattisesta kohdasta biopsia (tuore primäärisen eturauhasen biopsia sallittu vain, jos siellä on selkeä paikallinen sairaus eikä muuta mitattavissa olevaa sairauskohtaa tai biopsiaa saavaa luuvauriota.) DNA-korjausvirheiden määrittämiseksi. (Katso erityisiä toimenpiteitä laboratorion käsikirjasta). Kuitenkin:

  1. Uuden biopsian sijasta voidaan käyttää riittävää arkistoitua metastaattista tai primaarisen sairauden kasvainkudosta, jos se on saatavilla. Nämä potilaat ovat oikeutettuja protokollahoitoon vain, jos biopsiassa on kasvain, joka on positiivinen DNA-korjausvirheiden suhteen.
  2. Potilaita, joilla on tiedossa DNA-vaurion korjausvikoja, jotka perustuvat aikaisempaan asianmukaisesti validoituun metastaattisen tai eturauhasen kudosanalyysiin, voidaan käyttää uuden biopsian/analyysin sijasta, joka perustuu biopsian ja analyysin laadun keskitettyyn arviointiin.
  3. Potilaat, joilla on tunnettuja ituradan DNA-korjausvirheitä, ovat kelvollisia ilman biopsiaa. On kuitenkin erittäin toivottavaa, että niille tehdään metastaattinen (tai tuore eturauhasen biopsia, jos on selkeä paikallinen sairaus eikä muuta mitattavissa olevaa sairauskohtaa tai biopsioitavissa olevaa luuvauriota) taudin biopsia, jotta DNA-korjausvirheiden laajuus voidaan määritellä paremmin nykyisessä sairauden yhteydessä. .
• ECOG-tila 0-2 (Liite A: Suorituskyvyn tilan kriteerit).
• Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty, saatu 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä:

ANC > tai = 1500/µl Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl valkosolut > 3 x 10^9/L Verihiutalemäärä 100 000/µl Kreatiniini ≥ 51 ml/min arvioitu käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä (Instituutio 5 mmol/L kaliumia ≥L) Bilirubiini normaaleissa laitosrajoissa (tai < 2x normaalin yläraja (ULN) Gilbertin tautia sairastavilla) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5x ULN

• Abirateronin, olaparibin tai molempien yhdistelmän vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 3 kuukautta sen jälkeen.
• Potilaiden on lopetettava antiandrogeenihoito (eli flutamidi, bikalutamidi, nilutamidi) vähintään 4 viikoksi ennen rekisteröintiä ilman merkkejä PSA:n laskusta huuhtoutumisen jälkeen.
• Seerumin testosteroni < 50 ng/dl. Potilaiden on jatkettava primaarista ADT-hoitoa LHRH-analogilla (agonisti tai antagonisti), jos heille ei ole tehty orkiektomiaa.
• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä murskaamatta, liuottamatta tai pureskelematta tabletteja.
• Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 6 kuukautta.
• Potilaat ovat saaneet aiemmin sädehoitoa tai leikkausta. Sädehoidon tai leikkauksen päättymisestä on kuitenkin oltava kulunut vähintään 14 päivää ja potilaan on oltava toipunut kaikista sivuvaikutuksista rekisteröintihetkellä (esim. takaisin perustilaan tai arvosanaan 1) .
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen CYP17:lle (muille kuin ketokonatsolille) tai PARP-estäjille eturauhassyövän hoitoon. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet ketokonatsolille, ovat kelvollisia.
• Aiempi solunsalpaajahoito kastraatioresistentin taudin vuoksi. Hormoniherkässä tilassa annettu kemoterapia on sallittua, jos se lopetetaan vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä.

Huomautus: Potilaat voivat saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja luumetastaaseihin, mukaan lukien tsoledronihappo, tai denosumabia ennen tutkimusta ja sen aikana hoitavan lääkärin katsomalla tavalla.

• Aiempi altistuminen entsalutamidille, ARN-509:lle tai muulle tutkittavalle AR:hen kohdistetulle hoidolle mCRPC:n taustalla.
• Potilaat, joilla on tällä hetkellä aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain ei-melanomatoottista ihosyöpää tai pinnallista siirtymäsolusyöpää lukuun ottamatta.

Huomautus: Potilailla ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet kaiken hoidon ja nyt heidän katsotaan olevan ilman näyttöä sairaudesta 1 vuoden ajan.

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Kaikki aikaisemmat tutkimusaineet on lopetettava vähintään 14 päivää (2 viikkoa poisto) ennen rekisteröintiä.
• Potilaat, jotka ovat saaneet itrakonatsolia, ketokonatsolia tai flukonatsolia 3 viikon sisällä ennen rekisteröintiä tai jotka eivät ole toipuneet (eli palanneet lähtötasoon tai asteeseen 1) yli 3 viikkoa aikaisemmin annettujen lääkkeiden aiheuttamista haittavaikutuksista.
• Potilaat, joilla on ollut aktiivisia kohtauksia (tai yksittäinen vahvistettu kohtaustapahtuma) viimeisen 2 vuoden aikana rekisteröintihetkestä.
• Potilaat, joilla on ollut aivolisäkkeen tai lisämunuaisen toimintahäiriö tai aktiivinen tai oireinen virushepatiitti tai krooninen maksasairaus, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja. Oireettomat potilaat eivät vaadi skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi tai abirateroni.
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, epästabiili selkäytimen kompressio (hoitamaton tai epävakaa vähintään 28 päivää ennen rekisteröintiä), yläonttolaskimo-oireyhtymä ja laaja kahdenvälinen keuhkosairaus HRCT-skannauksessa tai missä tahansa psykiatrisessa häiriössä, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
• Potilaat, joilla on pitkäaikainen hematologinen toksisuus, mukaan lukien tunnetut indikaattorit luuytimen vajaatoiminnasta tai poikkeavuudesta.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä / akuutti myelooinen leukemia.
• Potilaat voivat jatkaa päivittäistä monivitamiini-, kalsium- ja D-vitamiinihoitoa, mutta kaikki muut yrtti-, vaihtoehto- ja ravintolisät (esim. PC-Spes, Saw Palmetto, mäkikuisma jne.) on lopetettava ennen protokollahoidon aloittamista. Hormonaalisesti vaikuttavat aineet, kuten DES, ovat kiellettyjä kokeen aikana, ja ne on lopetettava ennen protokollahoidon aloittamista. Huuhtelujaksoa ei vaadita. Potilaat, jotka saavat megesteroliasetaattia kuumia aaltoja varten, voivat jatkaa hoitoa.
• Potilaiden on lopetettava ritonaviirin, idinaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin, klaritromysiinin ja nelfinaviirin käyttö viikkoa ennen rekisteröintiä. Huomautus: Paikallinen ketokonatsoli on sallittu.
• Potilaiden on lopetettava fenytoiinin, rifampisiinin, rifapentiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin, nevirapiinin, modafiniilin ja mäkikuisman (Hypericum perforatum) käyttö 3 viikkoa ennen rekisteröintiä.

Potilaiden on lopetettava fenobarbitonin käyttö 5 viikkoa ennen rekisteröintiä.

Potilaiden on lopetettava kaikkien vahvojen CYP3A4-estäjien, mukaan lukien klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni, itrakonatsoli, ketokonatsoli, atatsanaviiri, darunaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri ja tipranaviiri, käyttö ennen rekisteröintiä.

• Potilaat eivät saa suunnitella samanaikaista sytotoksista kemoterapiaa, leikkausta tai sädehoitoa protokollahoidon aikana.
• Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö 7 päivän sisällä rekisteröinnistä.
• Potilaat, jotka ovat HIV-positiivisia, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, koska olaparibin kanssa voi esiintyä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on suurempi riski saada tappavia infektioita, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Potilaat, joilla tiedetään aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C.
• Potilaat, joilla on lähtötilanteessa kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat B ja C).
• Pysyvät toksisuudet (≥CTCAE Grade 2), lukuun ottamatta hiustenlähtöä, jotka johtuvat aikaisemmasta syöpähoidosta.
• Lepo-EKG:n QTc > 470 ms kahdessa tai useammassa aikapisteessä 24 tunnin aikana tai pitkä QT-oireyhtymä.

• Potilaat, joilla on merkittävä sydänhistoria, mukaan lukien:

  • Vaikea tai epästabiili angina pectoris
  • Hallitsematon hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥ 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 95 mmHg). Huomautus - Potilaat, joilla on aiemmin ollut verenpainetauti, ovat sallittuja edellyttäen, että verenpaine on hallinnassa verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Eteisvärinä tai muu hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö.
  • Sydänsairaus, josta on osoituksena sydäninfarkti tai valtimotromboottiset tapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Luokka II-IV sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin määritelmän mukaan) tai sydämen ejektiofraktion mittaus, joka on alle 50 % lähtötilanteessa
• Verensiirto 30 päivän kuluessa suostumuksesta.
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä rekisteröinnistä, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Potilaat, joilla on jokin sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Mikään muu ehto, joka tutkijan mielestä estäisi osallistumisen tähän oikeudenkäyntiin.
• Potilaat, joilla on ei-kanonisia DNA-korjausvirheitä ja laaja sisäelinten sairaus tai oireinen luusairaus, joka vaatii kiireellistä kasvainhoitoa.