Abirateron/Prednison, Olaparib oder Abirateron/Prednison + Olaparib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs mit DNA-Reparaturdefekten

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen, das vom örtlichen institutionellen Prüfungsausschuss und der HIPAA-Autorisierung für die Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen genehmigt wurde.
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines Prostata-Adenokarzinoms (Achtung: kleinzelliges Prostatakarzinom ist nicht zulässig)

• Dokumentierter progressiver mCRPC basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  1. PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2,0 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2,0 ng/ml bestätigt wird.
  2. Progression von zweidimensional messbarem Weichgewebe oder Knotenmetastasen, die innerhalb eines Monats vor der Registrierung durch einen CT-Scan oder MRT beurteilt wurden.
  3. Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) (neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan.

• Stimmen Sie zu, sich einer Biopsie an mindestens einer metastatischen Stelle zu unterziehen (eine frische Biopsie der primären Prostata ist nur zulässig, wenn eine eindeutige lokale Erkrankung und keine andere messbare Krankheitsstelle oder biopsierbare Knochenläsion vorliegt.), um DNA-Reparaturdefekte zu bestimmen. (Spezifische Verfahren finden Sie im Laborhandbuch). Jedoch:

  1. Anstelle einer neuen Biopsie kann ausreichend archiviertes metastatisches oder primär erkranktes Tumorgewebe verwendet werden, falls verfügbar. Diese Patienten kommen nur dann für eine Protokolltherapie in Frage, wenn die Biopsie einen Tumor aufweist, der positiv für DNA-Reparaturdefekte ist.
  2. Patienten mit bekannten Reparaturdefekten bei DNA-Schäden, die auf einer zuvor angemessen validierten Metastasen- oder Prostatagewebeanalyse basieren, können anstelle einer neuen Biopsie/Analyse auf der Grundlage einer zentralen Standortbewertung der Qualität der Biopsie und Analyse verwendet werden.
  3. Patienten mit bekannten Keimbahn-DNA-Reparaturdefekten sind ohne Biopsie geeignet. Es ist jedoch sehr wünschenswert, dass sie sich einer metastatischen (oder einer frischen Prostatabiopsie, wenn eine eindeutige lokale Krankheit und keine andere messbare Krankheitsstelle oder biopsierbare Knochenläsion vorliegt) Krankheitsbiopsie unterziehen, um den Umfang der DNA-Reparaturdefekte im aktuellen Krankheitskontext besser zu definieren .
• ECOG-Status von 0-2 (Anhang A: Leistungsstatuskriterien).
• Angemessene Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung:

ANC > oder = 1500/µl Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl WBC > 3 x 10^9/l Thrombozytenzahl 100.000/µl Kreatinin ≥ 51 ml/min, geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung Kalium ≥ 3,5 mmol/l (innerhalb des institutionellen Normalbereichs) Bilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen (oder <2x der oberen Normgrenze (ULN) bei Patienten mit Gilbert-Krankheit) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5x sein ULN

• Die Auswirkungen von Abirateron, Olaparib oder der Kombination beider auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate danach eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten müssen die Antiandrogentherapie (d. h. Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid) mindestens 4 Wochen vor der Registrierung ohne Anzeichen eines PSA-Abfalls nach der Auswaschung absetzen.
• Serumtestosteron < 50 ng/dL. Die Patienten müssen die primäre ADT mit einem LHRH-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben.
• Kann orale Medikamente einnehmen, ohne Tabletten zu zerkleinern, aufzulösen oder zu kauen.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten haben.
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie oder Operation erhalten. Seit Abschluss der Strahlentherapie oder Operation müssen jedoch mindestens 14 Tage vergangen sein und der Patient muss sich zum Zeitpunkt der Registrierung von allen Nebenwirkungen erholt haben (z. zurück zum Ausgangswert oder Grad 1) .
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber CYP17 (außer Ketoconazol) oder PARP-Inhibitoren für Prostatakrebs. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Ketoconazol sind geeignet.
• Vorherige Chemotherapie bei kastrationsresistenter Erkrankung. Eine Chemotherapie im hormonsensitiven Setting ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgebrochen wird.

Hinweis: Patienten können vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten für Knochenmetastasen, einschließlich Zoledronsäure, oder Denosumab erhalten, wenn dies vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.

• Vorherige Exposition gegenüber Enzalutamid, ARN-509 oder einer anderen AR-gerichteten Prüftherapie im Rahmen von mCRPC.
• Patienten mit einer derzeit aktiven zweiten Malignität, ausgenommen nicht-melanomatöser Hautkrebs oder oberflächliches Übergangszellkarzinom.

Hinweis: Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die gesamte Therapie abgeschlossen haben und nun für 1 Jahr ohne Anzeichen einer Erkrankung gelten.

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Alle früheren Prüfsubstanzen müssen mindestens 14 Tage (2 Wochen Auswaschung) vor der Registrierung gestoppt werden.
• Patienten, die Itraconazol, Ketoconazol oder Fluconazol innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung erhalten haben, oder Patienten, die sich von UE aufgrund von vor mehr als 3 Wochen verabreichten Arzneimitteln nicht erholt haben (d. h. zurück zum Ausgangswert oder Grad 1).
• Patienten mit aktiven Anfällen in der Vorgeschichte (oder einem einzelnen bestätigten Anfallereignis) in den letzten 2 Jahren ab dem Zeitpunkt der Registrierung.
• Patienten mit Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte oder aktiver oder symptomatischer Virushepatitis oder chronischer Lebererkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist bei asymptomatischen Patienten nicht erforderlich.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder Abirateron zurückzuführen sind.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt (innerhalb von 3 Monaten), instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt oder instabil innerhalb von mindestens 28 Tagen vor der Registrierung), Vena-cava-superior-Syndrom und ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei einem HRCT-Scan oder einer psychiatrischen Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten mit anhaltenden vorbestehenden hämatologischen Toxizitäten, einschließlich bekannter Anzeichen von Knochenmarkversagen oder -anomalien.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom / akuter myeloischer Leukämie.
• Die Patienten können weiterhin täglich Multivitamin, Kalzium und Vitamin D einnehmen, aber alle anderen pflanzlichen, alternativen und Nahrungsergänzungsmittel (d. h. PC-Spes, Sägepalme, Johanniskraut usw.) müssen vor Beginn der Protokollbehandlung abgesetzt werden. Hormonell wirkende Wirkstoffe wie DES sind während der Studie verboten und müssen vor Beginn der Protokollbehandlung abgesetzt werden. Es ist keine Auswaschphase erforderlich. Patienten, die Megesterolacetat gegen Hitzewallungen einnehmen, dürfen die Therapie fortsetzen.
• Die Patienten müssen die Einnahme von Ritonavir, Idinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir 1 Woche vor der Registrierung beenden. Hinweis: Topisches Ketoconazol ist erlaubt.
• Die Patienten müssen die Einnahme von Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Nevirapin, Modafinil und Johanniskraut (Hypericum perforatum) 3 Wochen vor der Registrierung beenden.

Die Patienten müssen die Einnahme von Phenobarbiton 5 Wochen vor der Registrierung beenden.

Die Patienten müssen die Einnahme aller starken CYP3A4-Hemmer, einschließlich Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Itraconazol, Ketoconazol, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Tipranavir, vor der Registrierung abbrechen.

• Die Patienten dürfen während der Protokollbehandlung keine gleichzeitige zytotoxische Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie planen.
• Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen innerhalb von 7 Tagen nach Registrierung.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Olaparib. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) zu Studienbeginn.
• Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2), mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms an 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Long-QT-Syndrom.

• Patienten mit signifikanter kardialer Vorgeschichte, einschließlich:

  • Schwere oder instabile Angina pectoris
  • Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg). Hinweis – Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird
  • Vorhofflimmern oder andere therapiebedürftige Herzrhythmusstörungen.
  • Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder aterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten
  • Herzinsuffizienz der Klasse II-IV (wie von der New York Heart Association definiert) oder eine Messung der kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 50 % zu Studienbeginn
• Bluttransfusion innerhalb von 30 Tagen nach Zustimmung.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
• Größere Operationen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten mit einem Zustand, der wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigt.
• Keine andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde.
• Patienten mit nichtkanonischen DNA-Reparaturdefekten und ausgedehnten viszeralen Erkrankungen oder symptomatischen Knochenerkrankungen, die eine dringende Tumorreaktion erfordern.