Osimertinib és Gefitinib EGFR-gátló naiv, előrehaladott EGFR-mutáns tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag megerősített IV. stádiumú NSCLC-vel kell rendelkezniük (az AJCC 7. kiadása szerint), amely vagy az L858R vagy a 19. exon deléciója aktiválja az EGFR mutációt, amint azt a CLIA által jóváhagyott laboratóriumban azonosították. Megjegyzés: a kezdetben egy korábbi stádiumban diagnosztizált visszatérő IV. stádiumú betegség megfelelőnek tekinthető, feltéve, hogy az előzetes kezelési kritériumok teljesülnek.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm-nek hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján.
• A résztvevők anamnézisében nem részesültek EGFR-irányított terápiában, beleértve a TKI-ket vagy az antitesteket, és nem részesültek kemoterápiában és immunterápiában. Azok a betegek, akik több mint 6 hónapja fejezték be az adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiát vagy immunterápiát, kezelésben naivnak tekintendők.
• A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük
• A résztvevőknek 0-1 ECOG teljesítménystátusszal kell rendelkezniük (A függelék)
• A résztvevőknek 12 hétnél hosszabb várható élettartammal kell rendelkezniük

• A résztvevőknek normál szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥3000/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >9,0 g/dl
  • teljes bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese, ha nincs májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának háromszorosa dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5-szerese a normál intézményi felső határának vagy a normálérték felső határának <5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében
  • kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY
  • kreatinin-clearance ≥50 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• A résztvevőknek biopsziás szövettel kell rendelkezniük a diagnózis felállításakor a Dana-Farber Cancer Institute következő generációs szekvenálási vizsgálatához. A biopszia külső intézményben is elvégezhető, amennyiben elegendő szövet áll rendelkezésre. Ha a következő generációs szekvenálást már elvégezték a vizsgálatba való felvétel előtt, azt nem kell megismételni. Megjegyzés: A citológiai minta elfogadható lehet a kiindulási NGS-hez, ha a tumor sejttartalma elegendő és a PI jóváhagyását követően. Ha nem áll rendelkezésre citológiai minta vagy szövetminta az NGS-hez, a plazma alapú NGS elfogadható lehet a PI-vel folytatott megbeszélést követően.
• A résztvevőknek legalább 4 hetesnek kell lenniük minden nagyobb műtét óta (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését, a mediasztinoszkópiát vagy az intervenciós szolgálat által végzett biopsziát)
• A résztvevőknek legalább 2 héttel kell eltelniük minden korábbi besugárzás óta, beleértve a központi idegrendszeri sugárzást is
• Férfi betegek: hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni (barrier vagy absztinencia) a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés alatt és a kezelés befejezése után 3 hónapig.
• Nőbetegek: hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni (barrier vagy absztinencia) a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés alatt és a kezelés befejezése után 3 hónapig.

• Női betegek: Nem lehet terhes vagy szoptat. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével igazolniuk kell, hogy nem fogamzóképesek:

  • Posztmenopauzás: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően
  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományba esik.
  • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy kétoldali salpingectomiával, de nem petevezeték-lekötéssel végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Előzetes vagy folyamatban lévő kezelés az alábbiak bármelyikével:

  • EGFR célzott terápia (TKI vagy antitest) vagy bármely más, az ERBB családot célzó célzott terápia
  • Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szerek vagy rákellenes gyógyszerek áttétes NSCLC kezelésére
• Előzetes sugárkezelés a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül. Azok a betegek, akik a csontvelő több mint 25%-át sugározták, soha nem vehetők igénybe.
• Nincs kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) betegség, beleértve a parenchymalis agyi metasztázisokat, a leptomeningealis betegséget vagy a gerincvelő-kompressziót. Tünetmentes, kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak. A kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek beiratkozhatnak, feltéve, hogy klinikailag igazolt stabil betegségük van a végleges központi idegrendszeri terápia (sugár vagy műtét) óta legalább 2 hét elteltével és ≥2 hét szisztémás szteroid nélkül. A vizsgálatba való belépés előtt a betegek teljes agyi besugárzáson vagy sztereotaktikus sugársebészeti beavatkozáson eshetnek át.
• A gefitinibhez vagy az osimertinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak (vagy nem tudják abbahagyni a vizsgálati kezelés első adagja előtt), amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 erős inhibitorai (B. függelék). Minden betegnek meg kell próbálnia elkerülni bármilyen gyógyszer, gyógynövény-kiegészítők egyidejű használatát és/vagy olyan élelmiszerek lenyelését, amelyek ismerten induktor hatásúak a CYP3A4-re. Azoknak a gyógyszereknek a teljes listája, amelyek a beteget alkalmatlanná teszik, a B. függelékben található.
• A korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt, helyi vagy távoli áttétek nélküli bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómákat.
• Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, korábbi jelentős bélreszekció, vagy bármely olyan folyamat, amely veszélyezteti a szájon át szedett gyógyszerek lenyelését vagy felszívódását

• Jelentős kórtörténet vagy instabil társbetegségek, beleértve:

  • szívbetegség, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (NYHA II. fokozat vagy magasabb); instabil angina; korábbi szívinfarktus (NSTEMI vagy STEMI) a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül; magas vérnyomás >150 Hgmm szisztolés vérnyomással vagy >100 Hgmm diasztolés vérnyomás vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés alatt
  • bármely klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal köteg elágazás blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum >250 ms, átlagos nyugalmi korrigált QT-érték (QTc) >470 msec
  • minden olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármely egyidejű gyógyszeres kezelés ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot
  • intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka
  • aktív vérzéses diatézis, amely a vizsgáló véleménye szerint nemkívánatossá teszi, hogy a beteg részt vegyen a vizsgálatban, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását
  • aktív fertőzés vagy folyamatban lévő vírusellenes gyógyszeres kezelés vírusfertőzések, köztük a hepatitis B, hepatitis C vagy a humán immunhiány vírus (HIV) kezelésére. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a gefitinibbel vagy osimertinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
  • warfarin folyamatos használata (injektálható kis molekulatömegű heparinok megengedettek). A betegeknek a beiratkozás előtt több mint 7 napig nem kell szedniük a warfarint
• Az EGFR T790M azonosítása a kiindulási cfDNS analízisben
• Aktív terhesség vagy szoptatás.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a gefitinib és az osimertinib magzati fejlődésre gyakorolt ​​hatása nem ismert, és fennáll a teratogén vagy abortuszt okozó hatások lehetősége. Mivel az anya gefitinib- vagy osimertinib-kezelése miatt a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelik.