Ozymertynib i gefitynib w leczeniu zaawansowanego raka płuca z mutacją EGFR, u którego wcześniej nie stosowano inhibitora EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego NSCLC w IV stopniu zaawansowania (zgodnie z 7. wydaniem AJCC) z mutacją EGFR aktywującą delecję L858R lub egzonu 19, zidentyfikowaną w laboratorium zatwierdzonym przez CLIA. Uwaga: nawracająca choroba w stadium IV, pierwotnie zdiagnozowana we wcześniejszym stadium, jest uznawana za kwalifikującą się, pod warunkiem spełnienia kryteriów wcześniejszego leczenia.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszej historii terapii ukierunkowanej na EGFR, w tym TKI lub przeciwciał, a także nie mogą być wcześniej leczeni chemioterapią ani immunoterapią. Pacjenci, którzy ukończyli adiuwantową lub neoadiuwantową chemioterapię lub immunoterapię ponad 6 miesięcy temu, są uważani za nieleczonych wcześniej.
• Uczestnicy muszą być w wieku ≥ 18 lat
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG 0-1 (Załącznik A)
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia większą niż 12 tygodni

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina >9,0 g/dl
  • bilirubina całkowita < 1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <3-krotność GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × górna granica normy obowiązującej w danej placówce lub <5-krotność GGN w obecności przerzutów do wątroby
  • kreatyniny w granicach normy instytucjonalnej LUB
  • klirens kreatyniny ≥50 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
• Uczestnicy powinni mieć dostęp do biopsji tkanki w momencie diagnozy do badań sekwencjonowania nowej generacji w Dana-Farber Cancer Institute. Biopsję można wykonać w placówce zewnętrznej, o ile dostępna jest wystarczająca ilość tkanki. Jeśli sekwencjonowanie nowej generacji przeprowadzono już przed włączeniem do badania, nie trzeba go powtarzać. Uwaga: Próbka cytologiczna może być dopuszczalna dla wyjściowego NGS, jeśli zawartość komórek guza jest wystarczająca i po zatwierdzeniu przez PI. Jeśli nie ma dostępnej próbki cytologicznej lub próbki tkanki do NGS, NGS oparty na osoczu może być dopuszczony do rejestracji po omówieniu z PI.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji (z wyłączeniem umieszczania dostępu naczyniowego, mediastinoskopii lub biopsji wykonanych przez służby interwencyjne)
• Uczestnicy muszą być ≥2 tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii, w tym radioterapii OUN
• Mężczyźni: chcą stosować odpowiednią antykoncepcję (barierową lub abstynencyjną) podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
• Pacjentki: Chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji (barierowej lub abstynencyjnej) podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

• Kobiety: nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat są uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy LH i FSH mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze lub trwające leczenie którymkolwiek z poniższych:

  • Terapia celowana EGFR (TKI lub przeciwciało) lub jakakolwiek inna terapia celowana ukierunkowana na rodzinę ERBB
  • Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna, środki badawcze lub leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu NSCLC z przerzutami
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci, u których napromieniano więcej niż 25% szpiku kostnego, nie kwalifikują się w żadnym momencie.
• Brak niekontrolowanej choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym przerzutów do miąższu mózgu, choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku na rdzeń kręgowy. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi nieleczonymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczoną chorobą OUN będą mogli zostać włączeni pod warunkiem, że klinicznie potwierdzona stabilizacja choroby upłynęła ≥2 tygodnie od ostatecznej terapii OUN (napromienianie lub operacja) i ≥2 tygodnie bez steroidów ogólnoustrojowych. Przed włączeniem do badania pacjenci mogą zostać poddani naświetlaniu całego mózgu lub radiochirurgii stereotaktycznej.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do gefitynibu lub ozymertynibu.
• Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 (Załącznik B). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4. Pełna lista leków, które uniemożliwiłyby pacjentowi kwalifikację, znajduje się w Załączniku B.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyłączeniem odpowiednio leczonych raków podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych skóry bez przerzutów miejscowych lub odległych.
• Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, wcześniejsza znaczna resekcja jelita lub jakikolwiek proces, który upośledza zdolność połykania lub wchłaniania leków doustnych

• Znacząca historia medyczna lub niestabilne choroby współistniejące, w tym:

  • choroba serca, w tym zastoinowa niewydolność serca (stopień II lub wyższy wg NYHA); niestabilna dusznica bolesna; przebyty zawał mięśnia sercowego (NSTEMI lub STEMI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi > 150 mm Hg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 100 mm Hg podczas przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych
  • wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR >250ms, średnia spoczynkowa skorygowana wartość QT (QTc) >470ms
  • wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. znany z wydłużania odstępu QT
  • śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
  • czynna skaza krwotoczna, która w ocenie badacza czyni niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub zagrażałaby przestrzeganiu protokołu
  • aktywna infekcja lub trwające leki przeciwwirusowe na infekcje wirusowe, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane. Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z gefitynibem lub ozymertynibem.
  • ciągłe stosowanie warfaryny (dozwolone są heparyny drobnocząsteczkowe do wstrzykiwań). Pacjenci muszą być odstawieni od warfaryny przez >7 dni przed włączeniem do badania
• Identyfikacja EGFR T790M w podstawowej analizie cfDNA
• Aktywna ciąża lub karmienie piersią.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ gefitynibu i ozymertynibu na rozwój płodu jest nieznany i istnieje potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki gefitynibem lub ozymertynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi lekami