Osimertinib og Gefitinib i EGFR-hemmer naiv avansert EGFR-mutant lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet stadium IV NSCLC (per AJCC 7. utgave) med enten L858R- eller exon 19-delesjonsaktiverende EGFR-mutasjon som identifisert i et CLIA-godkjent laboratorium. Merk: tilbakevendende stadium IV sykdom som opprinnelig ble diagnostisert på et tidligere stadium, anses som kvalifisert, forutsatt at tidligere behandlingskriterier er oppfylt.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Deltakerne kan ikke ha noen tidligere historie med EGFR-rettet terapi, inkludert TKI eller antistoffer, og må også være naive med kjemoterapi og immunterapi. Pasienter som har fullført adjuvant eller neo-adjuvant kjemoterapi eller immunterapi for >6 måneder siden anses som behandlingsnaive.
• Deltakere må være over 18 år
• Deltakere må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0-1 (vedlegg A)
• Deltakerne må ha en forventet levealder på over 12 uker

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × institusjonell øvre normalgrense eller <5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
  • kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Deltakerne bør ha biopsivev på tidspunktet for diagnose tilgjengelig for neste generasjons sekvenseringstesting ved Dana-Farber Cancer Institute. Biopsi kan utføres på en ekstern institusjon så lenge tilstrekkelig vev er tilgjengelig. Hvis neste generasjons sekvensering allerede er utført før studieregistrering, trenger den ikke å gjentas. Merk: Cytologiprøver kan være akseptable for baseline NGS hvis tumorcelleinnholdet er tilstrekkelig og etter PI-godkjenning. Hvis det ikke er noen cytologiprøve eller vevsprøve tilgjengelig for NGS, kan plasmabasert NGS være akseptabelt for registrering etter diskusjon med PI.
• Deltakerne må være ≥4 uker siden noen større operasjon (unntatt plassering av vaskulær tilgang, mediastinoskopi eller biopsier utført av en intervensjonstjeneste)
• Deltakerne må være ≥2 uker siden noen tidligere stråling, inkludert CNS-stråling
• Mannlige pasienter: Villige til å bruke adekvat prevensjon (barriere eller abstinens) under behandling med studiemedisin og i 3 måneder etter avsluttet behandling.
• Kvinnelige pasienter: Villige til å bruke adekvat prevensjon (barriere eller abstinens) under behandling med studiemedisin og i 3 måneder etter avsluttet behandling.

• Kvinnelige pasienter: Må ikke være gravid eller ammende. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før start av dosering eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinner under 50 år regnes som postmenopausale dersom de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller pågående behandling med noen av følgende:

  • EGFR-målrettet terapi (TKI eller antistoff) eller andre målrettede terapier rettet mot ERBB-familien
  • Enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller kreftmedisiner for behandling av metastatisk NSCLC
• Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen. Pasienter som har mottatt stråling til mer enn 25 % av benmargen er ikke kvalifisert på noe tidspunkt.
• Ingen ukontrollert sykdom i sentralnervesystemet (CNS), inkludert parenkymale hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon. Pasienter med asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser er kvalifisert. Pasienter med behandlet CNS-sykdom vil få lov til å registrere seg forutsatt at de har klinisk bekreftet stabil sykdom med ≥2 uker siden endelig CNS-behandling (stråling eller kirurgi) og ≥2 uker uten systemiske steroider. Pasienter kan gjennomgå enten helhjernestråling eller stereotaktisk strålekirurgi før studiestart.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gefitinib eller osimertinib.
• Pasienter som for øyeblikket mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de mottar den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere av CYP3A4 (vedlegg B). Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter på CYP3A4. Den fullstendige listen over medisiner som vil gjøre en pasient uegnet er gitt i vedlegg B.
• Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som overstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
• Maligniteter innen de siste 3 årene unntatt tilstrekkelig behandlede basal- eller plateepitelkarsinomer i huden uten lokale eller fjerne metastaser.
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, tidligere betydelig tarmreseksjon eller enhver prosess som kompromitterer evnen til å svelge eller absorbere oral medisin

• Betydelig sykehistorie eller ustabile medisinske komorbiditeter, inkludert:

  • hjertesykdom inkludert kongestiv hjertesvikt (NYHA grad II eller høyere); ustabil angina; tidligere hjerteinfarkt (NSTEMI eller STEMI) innen 6 måneder før studieregistrering; hypertensjon med et systolisk blodtrykk på >150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk på >100 mm Hg mens du bruker antihypertensiv medisin
  • eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek, gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-verdi (QTc) på >470 msek.
  • noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger, eller annen samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet
  • tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
  • aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i utprøvingen eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare
  • aktiv infeksjon eller pågående antiviral medisin for virusinfeksjoner inkludert hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig. HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med gefitinib eller osimertinib.
  • pågående bruk av warfarin (injiserbare lavmolekylære hepariner er tillatt). Pasienter må være fri for warfarin i >7 dager før registrering
• Identifikasjon av EGFR T790M i baseline cfDNA-analyse
• Aktiv graviditet eller amming.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av gefitinib og osimertinib på utviklingen av fosteret er ukjent, og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med gefitinib eller osimertinib, bør amming avbrytes hvis mor behandles med disse midlene