Осимертиниб и гефитиниб при прогрессирующем раке легкого с мутацией EGFR, ранее не получавшем ингибитора EGFR

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологически подтвержденный НМРЛ IV стадии (в соответствии с 7-м изданием AJCC) либо с делецией L858R, либо с делецией экзона 19, активирующей мутацию EGFR, как это было выявлено в лаборатории, одобренной CLIA. Примечание: рецидив заболевания IV стадии, первоначально диагностированный на более ранней стадии, считается приемлемым при условии соблюдения критериев предшествующего лечения.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре.
• У участников не может быть предшествующей истории какой-либо терапии, направленной на EGFR, включая TKI или антитела, а также они должны быть наивными химиотерапией и иммунотерапией. Пациенты, завершившие адъювантную или неоадъювантную химиотерапию или иммунотерапию более 6 месяцев назад, считаются ранее не получавшими лечения.
• Участники должны быть в возрасте ≥ 18 лет
• Участники должны иметь статус производительности ECOG 0-1 (Приложение A).
• Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 12 недель

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин >9,0 г/дл
  • общий билирубин < 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печень или < 3 раза выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × верхний предел нормы учреждения или <5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Участники должны иметь биопсийную ткань на момент постановки диагноза, доступную для тестирования секвенирования следующего поколения в Институте рака Дана-Фарбер. Биопсия может быть выполнена в сторонней организации при наличии достаточного количества ткани. Если секвенирование следующего поколения уже было выполнено до включения в исследование, его не нужно повторять. Примечание. Цитологический образец может быть приемлем для базового NGS, если содержание опухолевых клеток достаточно и после одобрения PI. Если нет цитологического образца или образца ткани для NGS, NGS на основе плазмы может быть приемлемым для регистрации после обсуждения с PI.
• Участникам должно быть ≥4 недель после любой серьезной операции (за исключением установки сосудистого доступа, медиастиноскопии или биопсии, выполненной интервенционной службой)
• Участники должны быть ≥2 недель после любого предыдущего облучения, включая облучение ЦНС.
• Пациенты мужского пола: готовы использовать адекватную контрацепцию (барьерную или воздержание) во время лечения исследуемым препаратом и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
• Пациенты женского пола: готовы использовать адекватную контрацепцию (барьерную или воздержание) во время лечения исследуемым препаратом и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

• Пациенты женского пола: не должны быть беременными или кормящими грудью. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующее или текущее лечение любым из следующих препаратов:

  • Таргетная терапия EGFR (TKI или антитело) или любая другая таргетная терапия, нацеленная на семейство ERBB
  • Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или противораковые препараты для лечения метастатического НМРЛ.
• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, получившие облучение более 25% костного мозга, не имеют права на участие в любом случае.
• Отсутствие неконтролируемого заболевания центральной нервной системы (ЦНС), включая метастазы в паренхиму головного мозга, лептоменингеальное заболевание или компрессию спинного мозга. Пациенты с бессимптомными нелечеными метастазами в головной мозг имеют право на участие. Пациенты с пролеченным заболеванием ЦНС будут допущены к участию при условии, что у них клинически подтверждено стабильное заболевание в течение ≥2 недель после радикальной терапии ЦНС (лучевая или хирургическая) и ≥2 недель без системных стероидов. Перед включением в исследование пациенты могут пройти либо облучение всего головного мозга, либо стереотаксическую радиохирургию.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу гефитинибу или осимертинибу.
• Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP3A4 (Приложение B). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4. Полный список лекарств, которые могут сделать пациента непригодным, представлен в Приложении B.
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения.
• Злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи без местных или отдаленных метастазов.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, предшествующая обширная резекция кишечника или любой процесс, который ставит под угрозу способность глотать или всасывать пероральные лекарства

• Значительный медицинский анамнез или нестабильные сопутствующие заболевания, в том числе:

  • сердечные заболевания, включая застойную сердечную недостаточность (NYHA Grade II или выше); нестабильная стенокардия; предшествующий инфаркт миокарда (NSTEMI или STEMI) в течение 6 месяцев до включения в исследование; артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением > 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов
  • любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс, среднее значение QT в покое (QTc) > 470 мс
  • любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства, или любое сопутствующее лечение Известно, что они удлиняют интервал QT.
  • наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
  • активный геморрагический диатез, который, по мнению исследователя, делает нежелательным участие пациента в исследовании или может поставить под угрозу соблюдение протокола
  • активная инфекция или продолжающееся противовирусное лечение вирусных инфекций, включая гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется. ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с гефитинибом или осимертинибом.
  • постоянное применение варфарина (разрешены инъекционные низкомолекулярные гепарины). Пациенты должны отказаться от варфарина в течение > 7 дней до включения в исследование.
• Идентификация EGFR T790M в базовом анализе вкДНК
• Активная беременность или кормление грудью.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние гефитиниба и осимертиниба на развитие плода неизвестно и существует возможность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери гефитинибом или осимертинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этими препаратами.