Osimertinib a gefitinib u pokročilého mutantního karcinomu plic EGFR s naivním inhibitorem EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzené stadium IV NSCLC (podle AJCC 7. vydání) s mutací EGFR aktivující deleci L858R nebo exon 19, jak bylo identifikováno v laboratoři schválené CLIA. Poznámka: rekurentní onemocnění stadia IV, které bylo původně diagnostikováno v časnějším stadiu, je považováno za způsobilé, pokud jsou splněna kritéria předchozí léčby.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Účastníci nemohou mít žádnou předchozí anamnézu jakékoli terapie zaměřené na EGFR, včetně TKI nebo protilátek, a musí být také bez chemoterapie a imunoterapie. Pacienti, kteří absolvovali adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii nebo imunoterapii před > 6 měsíci, jsou považováni za dosud neléčené.
• Účastníci musí být ve věku ≥ 18 let
• Účastníci musí mít výkonnostní stav ECOG 0–1 (příloha A)
• Účastníci musí mít očekávanou délku života delší než 12 týdnů

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin > 9,0 g/dl
  • celkový bilirubin < 1,5násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo <3násobek ULN v přítomnosti prokázaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5× institucionální horní hranice normálu nebo <5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥50 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Účastníci by měli mít v době diagnózy k dispozici bioptickou tkáň pro sekvenační testování nové generace v Dana-Farber Cancer Institute. Biopsie může být provedena v externí instituci, pokud je k dispozici dostatek tkáně. Pokud již bylo sekvenování nové generace provedeno před zařazením do studie, není nutné jej opakovat. Poznámka: Cytologický vzorek může být přijatelný pro výchozí NGS, pokud je obsah nádorových buněk dostatečný a po schválení PI. Pokud pro NGS není k dispozici žádný cytologický vzorek nebo vzorek tkáně, může být po diskusi s PI přijatelný NGS založený na plazmě.
• Účastníci musí být ≥ 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku (kromě umístění cévního vstupu, mediastinoskopie nebo biopsie provedené intervenční službou)
• Účastníci musí být ≥ 2 týdny od jakéhokoli předchozího záření, včetně záření CNS
• Muži: Ochotní používat adekvátní antikoncepci (bariérovou nebo abstinenční) během léčby studovaným lékem a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
• Pacientky: Ochoty používat adekvátní antikoncepci (bariérovou nebo abstinenční) během léčby studovaným lékem a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.

• Pacientky: Nesmí být těhotné ani kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test před zahájením podávání dávky nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět tím, že při screeningu splňují jedno z následujících kritérií:

  • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
  • Ženy do 50 let jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro instituci.
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí nebo probíhající léčba některým z následujících:

  • Cílená terapie EGFR (TKI nebo protilátka) nebo jakákoli jiná cílená terapie zaměřená na rodinu ERBB
  • Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo protirakovinná léčiva pro léčbu metastatického NSCLC
• Předchozí radioterapie do 2 týdnů po první dávce studované léčby. Pacienti, kteří podstoupili ozáření více než 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí kdykoli.
• Žádné nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně parenchymálních mozkových metastáz, leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými neléčenými metastázami v mozku. Pacienti s léčeným onemocněním CNS se budou moci zapsat za předpokladu, že mají klinicky potvrzené stabilní onemocnění ≥ 2 týdny od definitivní terapie CNS (ozařování nebo operace) a ≥ 2 týdny bez systémových steroidů. Pacienti mohou před vstupem do studie podstoupit buď ozáření celého mozku, nebo stereotaktickou radiochirurgii.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako gefitinib nebo osimertinib.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4 (příloha B). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4. Úplný seznam léků, které by způsobily nezpůsobilost pacienta, je uveden v příloze B.
• Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studijní léčby.
• Malignity během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčených bazálních nebo spinocelulárních karcinomů kůže bez lokálních nebo vzdálených metastáz.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, předchozí významná resekce střev nebo jakýkoli proces, který omezuje schopnost polykat nebo absorbovat perorální léky

• Významná anamnéza nebo nestabilní lékařské komorbidity, včetně:

  • srdeční onemocnění včetně městnavého srdečního selhání (NYHA stupeň II nebo vyšší); nestabilní angina pectoris; předchozí infarkt myokardu (NSTEMI nebo STEMI) během 6 měsíců před zařazením do studie; hypertenze se systolickým krevním tlakem > 150 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem > 100 mm Hg při léčbě antihypertenzivy
  • jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 ms, průměrná klidová korigovaná hodnota QT (QTc) >470 ms
  • jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně, nebo jakákoli souběžná léčba je známo, že prodlužuje QT interval
  • anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
  • aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu
  • aktivní infekce nebo probíhající antivirová léčba virových infekcí včetně hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný. HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s gefitinibem nebo osimertinibem.
  • pokračující užívání warfarinu (injekční nízkomolekulární hepariny jsou povoleny). Pacienti musí být bez warfarinu déle než 7 dní před zařazením
• Identifikace EGFR T790M v základní cfDNA analýze
• Aktivní těhotenství nebo kojení.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky gefitinibu a osimertinibu na vývoj plodu nejsou známy a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky gefitinibem nebo osimertinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito přípravky.