奥希替尼和吉非替尼治疗 EGFR 抑制剂初治晚期 EGFR 突变肺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的 IV 期 NSCLC（根据 AJCC 第 7 版），并且在 CLIA 批准的实验室中鉴定出 L858R 或外显子 19 缺失激活 EGFR 突变。 注意：如果满足先前的治疗标准，则认为在较早阶段最初诊断出的复发性 IV 期疾病符合条件。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。
• 参与者可以没有任何 EGFR 定向治疗的既往史，包括 TKI 或抗体，并且还必须是未接受过化疗和免疫治疗的。 在 >6 个月前完成辅助或新辅助化疗或免疫治疗的患者被认为是未接受过治疗的。
• 参加者必须年满 18 岁
• 参与者的 ECOG 表现状态必须为 0-1（附录 A）
• 参与者的预期寿命必须超过 12 周

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白 >9.0 克/分升
  • 如果没有肝转移，总胆红素 < ULN 的 1.5 倍，或者在有记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移的情况下，总胆红素 < ULN 的 3 倍
  • 在存在肝转移的情况下，AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2.5 × 机构正常上限或 <5 倍 ULN
  • 肌酐在正常机构范围内或
  • 肌酐清除率≥50 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
• 参与者在诊断时应该有活检组织，可用于丹娜—法伯癌症研究所的下一代测序测试。 只要有足够的组织可用，就可以在外部机构进行活检。 如果在研究注册之前已经进行了下一代测序，则无需重复。 注意：如果肿瘤细胞含量充足且获得 PI 批准，细胞学标本可用于基线 NGS。 如果没有可用于 NGS 的细胞学标本或组织样本，在与 PI 讨论后，基于血浆的 NGS 可能被接受用于注册。
• 参与者必须在进行任何大手术后至少 4 周（不包括血管通路放置、纵隔镜检查或介入服务进行的活组织检查）
• 参加者必须 ≥ 2 周之前接受过任何辐射，包括 CNS 辐射
• 男性患者：愿意在接受研究药物治疗期间和完成治疗后 3 个月内使用充分的避孕措施（屏障或禁欲）。
• 女性患者：愿意在接受研究药物治疗期间和完成治疗后 3 个月内使用充分的避孕措施（屏障或禁欲）。

• 女性患者：不得怀孕或哺乳。 有生育能力的女性在开始给药前必须进行阴性妊娠试验，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力：

  • 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平在该机构的绝经后范围内，则被视为绝经后。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 先前或正在进行以下任何治疗：

  • EGFR 靶向治疗（TKI 或抗体）或任何其他针对 ERBB 家族的靶向治疗
  • 用于治疗转移性非小细胞肺癌的任何细胞毒性化疗、研究药物或抗癌药物
• 首次接受研究治疗后 2 周内接受过既往放疗。 接受过超过 25% 骨髓放射治疗的患者在任何时候都不符合资格。
• 没有不受控制的中枢神经系统 (CNS) 疾病，包括脑实质转移、软脑膜疾病或脊髓压迫。 无症状且未经治疗的脑转移患者符合条件。 接受治疗的 CNS 疾病患者将被允许入组，前提是他们在明确的 CNS 治疗（放疗或手术）后有≥2 周的临床确认疾病稳定且没有全身性类固醇≥2 周。 在进入研究之前，患者可能会接受全脑放射或立体定向放射外科手术。
• 归因于与吉非替尼或奥希替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 目前正在接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用）已知为有效 CYP3A4 抑制剂的药物或草药补充剂的患者（附录 B）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。 附录 B 中提供了使患者不符合资格的完整药物清单。
• 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级。
• 过去 3 年内的恶性肿瘤，不包括没有局部或远处转移的充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、既往大肠切除术或任何影响吞咽或吸收口服药物能力的过程

• 重要的病史或不稳定的医学合并症，包括：

  • 心脏病，包括充血性心力衰竭（NYHA II 级或更高）；不稳定型心绞痛;参加研究前 6 个月内既往心肌梗死（NSTEMI 或 STEMI）；服用抗高血压药物时收缩压 >150 毫米汞柱或舒张压 >100 毫米汞柱的高血压
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞，二度心脏传导阻滞，PR 间期 >250 毫秒，平均静息校正 QT 值 (QTc) >470 毫秒
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死，或任何伴随用药已知可延长 QT 间期
  • 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
  • 活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性
  • 活动性感染或正在进行的抗病毒药物治疗病毒感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)。 不需要筛查慢性病。 由于可能与吉非替尼或奥希替尼发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件。
  • 持续使用华法林（允许注射低分子肝素）。 入组前患者必须停用华法林 >7 天
• 在基线 cfDNA 分析中鉴定 EGFR T790M
• 积极怀孕或哺乳。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为吉非替尼和奥希替尼对胎儿发育的影响尚不清楚，并且存在致畸或流产的潜在影响。 由于母亲接受吉非替尼或奥希替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些药物治疗，应停止母乳喂养