Osimertinib og Gefitinib i EGFR-hæmmer naiv avanceret EGFR-mutant lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet trin IV NSCLC (per AJCC 7. udgave) med enten L858R- eller exon 19-deletionsaktiverende EGFR-mutation som identificeret i et CLIA-godkendt laboratorium. Bemærk: tilbagevendende fase IV sygdom, der oprindeligt blev diagnosticeret på et tidligere stadium, anses for at være berettiget, forudsat at forudgående behandlingskriterier er opfyldt.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse.
• Deltagerne kan ikke have nogen tidligere historie med nogen EGFR-rettet terapi, inklusive TKI'er eller antistoffer, og skal også være kemoterapi- og immunterapinaive. Patienter, der har afsluttet adjuverende eller neo-adjuverende kemoterapi eller immunterapi for >6 måneder siden, betragtes som behandlingsnaive.
• Deltagerne skal være fyldt 18 år
• Deltagere skal have en ECOG-præstationsstatus på 0-1 (bilag A)
• Deltagerne skal have en forventet levetid på mere end 12 uger

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin >9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × institutionel øvre grænse for normal eller <5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
  • kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Deltagerne bør have biopsivæv til rådighed på tidspunktet for diagnosen til næste generations sekventeringstest på Dana-Farber Cancer Institute. Biopsi kan udføres på en ekstern institution, så længe der er tilstrækkeligt væv til rådighed. Hvis næste generations sekventering allerede er blevet udført før studietilmeldingen, behøver den ikke at blive gentaget. Bemærk: Cytologiprøver kan være acceptabel til baseline NGS, hvis tumorcellulært indhold er tilstrækkeligt og efter PI-godkendelse. Hvis der ikke er nogen cytologiprøve eller vævsprøve tilgængelig for NGS, kan plasma-baseret NGS være acceptabel til optagelse efter diskussion med PI.
• Deltagerne skal være ≥4 uger siden enhver større operation (eksklusive vaskulær adgangsplacering, mediastinoskopi eller biopsier udført af en interventionstjeneste)
• Deltagerne skal være ≥2 uger siden enhver tidligere stråling, inklusive CNS-stråling
• Mandlige patienter: Villige til at bruge passende prævention (barriere eller abstinens), mens de er i behandling med undersøgelseslægemidlet og i 3 måneder efter endt behandling.
• Kvindelige patienter: Villige til at bruge passende prævention (barriere eller abstinens), mens de er i behandling med undersøgelseslægemidlet og i 3 måneder efter endt behandling.

• Kvindelige patienter: Må ikke være gravid eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

  • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinder under 50 år betragtes som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i postmenopausalområdet for institutionen.
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eller igangværende behandling med et af følgende:

  • EGFR-målrettet terapi (TKI eller antistof) eller enhver anden målrettet terapi rettet mod ERBB-familien
  • Enhver cytotoksisk kemoterapi, undersøgelsesmidler eller anticancermedicin til behandling af metastatisk NSCLC
• Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der har modtaget stråling til mere end 25 % af knoglemarven, er ikke berettigede på noget tidspunkt.
• Ingen ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS), inklusive parenkymale hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression. Patienter med asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser er kvalificerede. Patienter med behandlet CNS-sygdom vil få lov til at optage, forudsat at de har klinisk bekræftet stabil sygdom med ≥2 uger siden endelig CNS-behandling (stråling eller kirurgi) og ≥2 uger uden systemiske steroider. Patienter kan gennemgå enten helhjernebestråling eller stereotaktisk strålekirurgi før studiestart.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som gefitinib eller osimertinib.
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere af CYP3A4 (tillæg B). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4. Den fulde liste over medicin, der ville gøre en patient udelukket, findes i appendiks B.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen.
• Maligniteter inden for de seneste 3 år eksklusive tilstrækkeligt behandlede basal- eller pladecellekarcinomer i huden uden lokale eller fjerne metastaser.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, tidligere betydelig tarmresektion eller enhver proces, der kompromitterer evnen til at sluge eller absorbere oral medicin

• Betydelig sygehistorie eller ustabile medicinske komorbiditeter, herunder:

  • hjertesygdom, herunder kongestiv hjertesvigt (NYHA grad II eller højere); ustabil angina; tidligere myokardieinfarkt (NSTEMI eller STEMI) inden for 6 måneder før tilmelding til studiet; hypertension med et systolisk blodtryk på >150 mm Hg eller diastolisk blodtryk på >100 mm Hg under behandling med antihypertensiv medicin
  • eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250msec, gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-værdi (QTc) på >470msec
  • alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet
  • tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
  • aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
  • aktiv infektion eller igangværende antiviral medicin mod virusinfektioner, herunder hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet. HIV-positive deltagere i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med gefitinib eller osimertinib.
  • løbende brug af warfarin (injicerbare lavmolekylære hepariner er tilladt). Patienter skal have fri for warfarin i >7 dage før indskrivning
• Identifikation af EGFR T790M i baseline cfDNA-analyse
• Aktiv graviditet eller amning.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af gefitinib og osimertinib på fosterets udvikling er ukendte, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med gefitinib eller osimertinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med disse midler.