Osimertinib y gefitinib en el cáncer de pulmón avanzado mutante de EGFR sin tratamiento previo con inhibidores de EGFR

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener NSCLC en estadio IV histológicamente confirmado (según AJCC 7.ª edición) con la mutación de EGFR activadora de la deleción L858R o del exón 19 identificada en un laboratorio aprobado por CLIA. Nota: la enfermedad recurrente en etapa IV inicialmente diagnosticada en una etapa anterior se considera elegible, siempre que se cumplan los criterios de tratamiento previo.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• Los participantes no pueden tener antecedentes de ninguna terapia dirigida por EGFR, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa o los anticuerpos, y tampoco deben haber recibido quimioterapia ni inmunoterapia. Los pacientes que completaron la quimioterapia o inmunoterapia adyuvante o neoadyuvante hace más de 6 meses se consideran sin tratamiento previo.
• Los participantes deben tener ≥ 18 años
• Los participantes deben tener un estado funcional ECOG de 0-1 (Apéndice A)
• Los participantes deben tener una expectativa de vida de más de 12 semanas.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina >9,0 g/dl
  • bilirrubina total < 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o < 3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × límite superior institucional de la normalidad o <5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Los participantes deben tener tejido de biopsia en el momento del diagnóstico disponible para las pruebas de secuenciación de próxima generación en el Dana-Farber Cancer Institute. La biopsia se puede realizar en una institución externa siempre que haya suficiente tejido disponible. Si ya se realizó la secuenciación de próxima generación antes de la inscripción en el estudio, no es necesario repetirla. Nota: La muestra de citología puede ser aceptable para la NGS inicial si el contenido celular del tumor es suficiente y luego de la aprobación del PI. Si no hay una muestra de citología o muestra de tejido disponible para la NGS, la NGS basada en plasma puede ser aceptable para la inscripción luego de discutirlo con el PI.
• Los participantes deben tener ≥4 semanas desde cualquier cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular, la mediastinoscopia o las biopsias realizadas por un servicio de intervención)
• Los participantes deben tener ≥2 semanas desde cualquier radiación previa, incluida la radiación del SNC
• Pacientes masculinos: Dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados (barrera o abstinencia) durante el tratamiento con el fármaco del estudio y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.
• Pacientes mujeres: dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado (barrera o abstinencia) durante el tratamiento con el fármaco del estudio y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

• Pacientes mujeres: No deben estar embarazadas o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Las mujeres menores de 50 años se consideran posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo o en curso con cualquiera de los siguientes:

  • Terapia dirigida EGFR (TKI o anticuerpo) o cualquier otra terapia dirigida dirigida a la familia ERBB
  • Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación o medicamentos contra el cáncer para el tratamiento del NSCLC metastásico
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes que han recibido radiación a más del 25% de la médula ósea no son elegibles en ningún momento.
• Sin enfermedad no controlada del sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis cerebrales parenquimatosas, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas son elegibles. Los pacientes con enfermedad del SNC tratada podrán inscribirse siempre que tengan una enfermedad estable clínicamente confirmada con ≥2 semanas desde la terapia definitiva del SNC (radiación o cirugía) y ≥2 semanas sin esteroides sistémicos. Los pacientes pueden someterse a radiación total del cerebro o radiocirugía estereotáctica antes de ingresar al estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a gefitinib u osimertinib.
• Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos de hierbas conocidos por ser potentes inhibidores de CYP3A4 (Apéndice B). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4. La lista completa de medicamentos que harían que un paciente no fuera elegible se proporciona en el Apéndice B.
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• Neoplasias malignas en los últimos 3 años, excluyendo carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente sin metástasis locales o distantes.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, resección intestinal significativa previa o cualquier proceso que comprometa la capacidad de tragar o absorber medicamentos orales

• Antecedentes médicos significativos o comorbilidades médicas inestables, que incluyen:

  • enfermedad cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Grado II o mayor); angina inestable; infarto de miocardio previo (NSTEMI o STEMI) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio; Hipertensión con presión arterial sistólica >150 mm Hg o presión arterial diastólica > 100 mm Hg mientras toma medicación antihipertensiva
  • cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms, valor medio de QT corregido en reposo (QTc) de > 470 ms
  • cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado, o cualquier medicación concomitante conocido por prolongar el intervalo QT
  • antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
  • diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador hace indeseable que el paciente participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo
  • infección activa o medicación antiviral en curso para infecciones virales, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas. Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con gefitinib u osimertinib.
  • uso continuo de warfarina (se permiten las heparinas inyectables de bajo peso molecular). Los pacientes deben estar sin warfarina durante >7 días antes de la inscripción
• Identificación de EGFR T790M en el análisis de cfDNA de referencia
• Embarazo o lactancia activa.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de gefitinib y osimertinib en el desarrollo del feto y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con gefitinib u osimertinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes.