Osimertinibi ja gefitinibi EGFR-inhibiittoreiden kanssa aiemmin käyttämättömässä kehittyneessä EGFR-mutantissa keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu vaiheen IV NSCLC (per AJCC 7. painos), jossa on joko L858R- tai eksonin 19 deleetio, joka aktivoi EGFR-mutaation, kuten on tunnistettu CLIA:n hyväksymässä laboratoriossa. Huomautus: toistuva vaiheen IV sairaus, joka on alun perin diagnosoitu aikaisemmassa vaiheessa, katsotaan kelpoiseksi, jos aikaisemmat hoitokriteerit täyttyvät.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan.
• Osallistujilla ei saa olla aiempaa EGFR-ohjattua hoitoa, mukaan lukien TKI:t tai vasta-aineet, ja heidän tulee myös olla aiemmin saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa. Potilaiden, jotka ovat saaneet adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapian tai immunoterapian yli 6 kuukautta sitten, katsotaan saaneen hoitoa vailla.
• Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• Osallistujilla on oltava ECOG-suorituskyky 0-1 (Liite A)
• Osallistujien elinajanodote on oltava yli 12 viikkoa

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • leukosyytit ≥3 000/mcl
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini > 9,0 g/dl
  • kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa ULN, jos ei maksametastaaseja tai < 3 kertaa ULN, jos on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasseja
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × normaalin laitoksen yläraja tai < 5 kertaa ULN, jos maksametastaaseja on
  • kreatiniini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa TAI
  • kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
• Osallistujilla tulee olla biopsiakudosta diagnoosin ajankohtana saatavilla seuraavan sukupolven sekvensointitestausta varten Dana-Farber Cancer Institutessa. Biopsia voidaan tehdä ulkopuolisessa laitoksessa, kunhan kudosta on riittävästi saatavilla. Jos seuraavan sukupolven sekvensointi on jo suoritettu ennen tutkimukseen ilmoittautumista, sitä ei tarvitse toistaa. Huomautus: Sytologianäyte voi olla hyväksyttävä NGS:n perustason, jos kasvainsolupitoisuus on riittävä ja PI-hyväksynnän jälkeen. Jos NGS:ää varten ei ole saatavilla sytologista näytettä tai kudosnäytettä, plasmapohjainen NGS voi olla hyväksyttävä rekisteröitäväksi PI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
• Osallistujien on oltava vähintään 4 viikkoa kaikista suuresta leikkauksesta (pois lukien verisuonten sijoittelu, mediastinoskopia tai interventiopalvelun suorittamat biopsiat)
• Osallistujien tulee olla ≥ 2 viikkoa aiemmasta säteilystä, mukaan lukien keskushermoston säteily
• Miespotilaat: Halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä (este tai pidättyminen) tutkimuslääkehoidon aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Naispotilaat: Halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä (este tai pidättyvyys) tutkimuslääkehoidon aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

• Naispotilaat: Ei saa olla raskaana tai imettää. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:

  • Postmenopausaali määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Alle 50-vuotiaiden naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos LH- ja FSH-arvot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella.
  • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistolla tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi tai meneillään oleva hoito jollakin seuraavista:

  • EGFR-kohdennettu hoito (TKI tai vasta-aine) tai mikä tahansa muu ERBB-perheeseen kohdennettu hoito
  • Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaineet tai syöpälääkkeet metastaattisen NSCLC:n hoitoon
• Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Potilaat, jotka ovat saaneet säteilyä yli 25 %:iin luuytimestä, eivät ole kelvollisia milloin tahansa.
• Ei hallitsematonta keskushermoston (CNS) sairautta, mukaan lukien parenkymaaliset aivometastaasit, leptomeningeaalinen sairaus tai selkäytimen kompressio. Potilaat, joilla on oireettomia hoitamattomia aivometastaaseja, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on hoidettu keskushermostosairaus, voivat ilmoittautua mukaan, jos heillä on kliinisesti vahvistettu stabiili sairaus ≥ 2 viikkoa lopullisesta keskushermostohoidosta (säteilystä tai leikkauksesta) ja ≥ 2 viikkoa ilman systeemisiä steroideja. Potilaille voidaan tehdä joko kokoaivojen säteilytys tai stereotaktinen radiokirurgia ennen tutkimukseen tuloa.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin gefitinibi tai osimertinibi.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n estäjiä (liite B). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia. Täydellinen luettelo lääkkeistä, jotka tekevät potilaan kelpaamattomaksi, on liitteessä B.
• Kaikki aiemman hoidon ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä.
• Pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettuja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää ilman paikallisia tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä.
• tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, aiempi merkittävä suolen resektio tai mikä tahansa prosessi, joka heikentää kykyä niellä tai imeä suun kautta otettavaa lääkettä

• Merkittävä sairaushistoria tai epävakaat sairaudet, mukaan lukien:

  • sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste II tai korkeampi); epästabiili angina pectoris; aiempi sydäninfarkti (NSTEMI tai STEMI) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista; verenpainetauti, jonka systolinen verenpaine on > 150 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 100 mm Hg verenpainelääkityksen aikana
  • kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms, keskimääräinen lepokorjattu QT-arvo (QTc) > 470 ms
  • mitkä tahansa tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai alle 40-vuotiaiden ensimmäisen asteen sukulaisten selittämätön äkillinen kuolema, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
  • aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta
  • aktiivinen verenvuotodiateesi, joka tutkijan mielestä tekee potilaan osallistumisesta tutkimukseen epätoivottavaa tai joka vaarantaisi protokollan noudattamisen
  • aktiivinen infektio tai meneillään oleva viruslääkitys virusinfektioihin, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita. HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska gefitinibin tai osimertinibin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.
  • varfariinin jatkuva käyttö (injektoitavat pienimolekyylipainoiset hepariinit ovat sallittuja). Potilaiden tulee olla poissa varfariinista > 7 päivää ennen ilmoittautumista
• EGFR T790M:n tunnistaminen perustason cfDNA-analyysissä
• Aktiivinen raskaus tai imetys.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska gefitinibin ja osimertinibin vaikutuksia sikiön kehitykseen ei tunneta ja sillä on mahdollisuus teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Koska äidin gefitinibillä tai osimertinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan näillä lääkeaineilla.