Osimertinib et Gefitinib dans le cancer du poumon mutant EGFR avancé naïf d'inhibiteur de l'EGFR

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un NSCLC de stade IV confirmé histologiquement (selon la 7e édition de l'AJCC) avec soit la mutation L858R soit la suppression de l'exon 19 activant la mutation EGFR identifiée dans un laboratoire agréé CLIA. Remarque : une maladie récurrente de stade IV initialement diagnostiquée à un stade précoce est considérée comme éligible, à condition que les critères de traitement antérieur soient remplis.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Les participants ne peuvent avoir aucun antécédent de traitement dirigé par l'EGFR, y compris les ITK ou les anticorps, et doivent également être naïfs de chimiothérapie et d'immunothérapie. Les patients qui ont terminé une chimiothérapie ou une immunothérapie adjuvante ou néo-adjuvante il y a plus de 6 mois sont considérés comme naïfs de traitement.
• Les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG de 0-1 (Annexe A)
• Les participants doivent avoir une espérance de vie supérieure à 12 semaines

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine > 9,0 g/dL
  • bilirubine totale < 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou < 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale ou <5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
  • clairance de la créatinine ≥50 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les participants doivent avoir des tissus de biopsie au moment du diagnostic disponibles pour les tests de séquençage de nouvelle génération au Dana-Farber Cancer Institute. La biopsie peut être effectuée dans un établissement extérieur tant qu'il y a suffisamment de tissu disponible. Si le séquençage de nouvelle génération a déjà été effectué avant l'inscription à l'étude, il n'est pas nécessaire de le répéter. Remarque : L'échantillon cytologique peut être acceptable pour le NGS de base si le contenu cellulaire de la tumeur est suffisant et après l'approbation du PI. S'il n'y a pas d'échantillon de cytologie ou d'échantillon de tissu disponible pour le NGS, le NGS à base de plasma peut être acceptable pour l'inscription après discussion avec PI.
• Les participants doivent être ≥ 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire, de la médiastinoscopie ou des biopsies effectuées par un service interventionnel)
• Les participants doivent être ≥ 2 semaines depuis tout rayonnement antérieur, y compris le rayonnement du SNC
• Patients de sexe masculin : désireux d'utiliser une contraception adéquate (barrière ou abstinence) pendant le traitement avec le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement.
• Patientes : désireuses d'utiliser une contraception adéquate (barrière ou abstinence) pendant le traitement avec le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement.

• Patientes de sexe féminin : ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

  • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
  • Les femmes de moins de 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement.
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur ou en cours avec l'un des éléments suivants :

  • Thérapie ciblée EGFR (TKI ou anticorps) ou toute autre thérapie ciblée ciblant la famille ERBB
  • Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou médicaments anticancéreux pour le traitement du NSCLC métastatique
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Les patients qui ont reçu une radiothérapie sur plus de 25 % de la moelle osseuse ne sont à aucun moment éligibles.
• Aucune maladie du système nerveux central (SNC) incontrôlée, y compris les métastases cérébrales parenchymateuses, la maladie leptoméningée ou la compression de la moelle épinière. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées sont éligibles. Les patients atteints d'une maladie du SNC traitée seront autorisés à s'inscrire à condition qu'ils aient une maladie stable confirmée cliniquement avec ≥ 2 semaines depuis le traitement définitif du SNC (radiothérapie ou chirurgie) et ≥ 2 semaines sans stéroïdes systémiques. Les patients peuvent subir une radiothérapie du cerveau entier ou une radiochirurgie stéréotaxique avant l'entrée à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au géfitinib ou à l'osimertinib.
• Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (annexe B). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4. La liste complète des médicaments qui rendraient un patient inadmissible est fournie à l'annexe B.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude.
• Tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exclusion des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau correctement traités sans métastases locales ou à distance.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, antécédents de résection intestinale importante ou tout processus compromettant la capacité d'avaler ou d'absorber des médicaments oraux

• Antécédents médicaux importants ou comorbidités médicales instables, notamment :

  • les maladies cardiaques, y compris l'insuffisance cardiaque congestive (NYHA Grade II ou supérieur) ; une angine instable; infarctus du myocarde antérieur (NSTEMI ou STEMI) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude ; hypertension avec une pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur
  • toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du 3e degré, bloc cardiaque du 2e degré, intervalle PR > 250 ms, valeur QT corrigée moyenne au repos (QTc) > 470 ms
  • tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
  • antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
  • diathèses hémorragiques actives qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettraient le respect du protocole
  • infection active ou traitement antiviral en cours pour les infections virales, y compris l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire. Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le géfitinib ou l'osimertinib.
  • utilisation continue de warfarine (les héparines de bas poids moléculaire injectables sont autorisées). Les patients doivent être hors warfarine pendant> 7 jours avant l'inscription
• Identification de l'EGFR T790M dans l'analyse cfDNA de base
• Grossesse active ou allaitement.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du géfitinib et de l'osimertinib sur le développement du fœtus sont inconnus et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le géfitinib ou l'osimertinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec ces agents.