Osimertinib och Gefitinib i EGFR-hämmare naiv avancerad EGFR-mutant lungcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha histologiskt bekräftad stadium IV NSCLC (enligt AJCC 7:e upplagan) med antingen L858R- eller exon 19-deletionsaktiverande EGFR-mutation som identifierats i ett CLIA-godkänt laboratorium. Obs: återkommande sjukdom i stadium IV som initialt diagnostiserats i ett tidigare skede anses vara berättigad, förutsatt att tidigare behandlingskriterier är uppfyllda.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning.
• Deltagarna kan inte ha någon tidigare historia av någon EGFR-riktad terapi, inklusive TKI eller antikroppar, och måste också vara kemoterapi- och immunterapinaiva. Patienter som har avslutat adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi eller immunterapi för >6 månader sedan anses vara behandlingsnaiva.
• Deltagare måste vara ≥ 18 år
• Deltagare måste ha en ECOG-prestandastatus på 0-1 (Bilaga A)
• Deltagarna måste ha en förväntad livslängd på mer än 12 veckor

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >9,0 g/dL
  • totalt bilirubin < 1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller < 3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × institutionell övre normalgräns eller <5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
  • kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
  • kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Deltagarna bör ha biopsivävnad vid tidpunkten för diagnos tillgänglig för nästa generations sekvenseringstestning vid Dana-Farber Cancer Institute. Biopsi kan utföras på en extern institution så länge det finns tillräckligt med vävnad tillgänglig. Om nästa generations sekvensering redan har utförts före studieregistreringen behöver den inte upprepas. Obs: Cytologiprov kan vara acceptabelt för NGS vid baslinje om tumörcellinnehållet är tillräckligt och efter PI-godkännande. Om det inte finns något cytologiprov eller vävnadsprov tillgängligt för NGS, kan plasmabaserad NGS vara acceptabel för inskrivning efter diskussion med PI.
• Deltagarna måste vara ≥4 veckor sedan någon större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst, mediastinoskopi eller biopsier utförda av en interventionstjänst)
• Deltagarna måste vara ≥2 veckor sedan någon tidigare strålning, inklusive CNS-strålning
• Manliga patienter: Villiga att använda adekvat preventivmedel (barriär eller abstinens) under behandling med studieläkemedlet och i 3 månader efter avslutad behandling.
• Kvinnliga patienter: Villiga att använda adekvat preventivmedel (barriär eller abstinens) under behandling med studieläkemedlet och i 3 månader efter avslutad behandling.

• Kvinnliga patienter: Får inte vara gravida eller amma. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
  • Kvinnor under 50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling och med LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervallet för institutionen.
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare eller pågående behandling med något av följande:

  • EGFR riktad terapi (TKI eller antikropp) eller någon annan riktad terapi riktad mot ERBB-familjen
  • Alla cytotoxiska kemoterapier, undersökningsmedel eller läkemedel mot cancer för behandling av metastaserande NSCLC
• Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. Patienter som har fått strålning till mer än 25 % av benmärgen är inte berättigade vid något tillfälle.
• Ingen okontrollerad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), inklusive parenkymala hjärnmetastaser, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression. Patienter med asymtomatiska obehandlade hjärnmetastaser är berättigade. Patienter med behandlad CNS-sjukdom kommer att tillåtas att registreras förutsatt att de har kliniskt bekräftad stabil sjukdom med ≥2 veckor efter definitiv CNS-behandling (strålning eller kirurgi) och ≥2 veckor utan systemiska steroider. Patienter kan genomgå antingen strålning från hela hjärnan eller stereotaktisk strålkirurgi innan studiestart.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som gefitinib eller osimertinib.
• Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen av studiebehandlingen) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta hämmare av CYP3A4 (bilaga B). Alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med känd inducerande effekt på CYP3A4. Den fullständiga listan över mediciner som skulle göra en patient olämplig finns i bilaga B.
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen.
• Maligniteter under de senaste 3 åren exklusive adekvat behandlade basal- eller skivepitelcancer i huden utan lokala eller avlägsna metastaser.
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, tidigare betydande tarmresektion eller någon process som äventyrar förmågan att svälja eller absorbera oral medicin

• Betydande medicinsk historia eller instabila medicinska komorbiditeter, inklusive:

  • hjärtsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt (NYHA grad II eller högre); instabil angina; tidigare hjärtinfarkt (NSTEMI eller STEMI) inom 6 månader före studieinskrivning; hypertoni med ett systoliskt blodtryck på >150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck på >100 mm Hg under behandling med antihypertensiv medicin
  • eventuella kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250msec, genomsnittligt vilokorrigerat QT-värde (QTc) på >470msec
  • några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar, eller någon samtidig medicinering känd för att förlänga QT-intervallet
  • tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
  • aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet
  • aktiv infektion eller pågående antiviral medicinering för virusinfektioner inklusive hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte. HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med gefitinib eller osimertinib.
  • pågående användning av warfarin (injicerbara hepariner med låg molekylvikt är tillåtna). Patienter måste vara av med warfarin i >7 dagar före inskrivning
• Identifiering av EGFR T790M i baslinje-cfDNA-analys
• Aktiv graviditet eller amning.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av gefitinib och osimertinib på fostrets utveckling är okända och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med gefitinib eller osimertinib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med dessa medel