Osimertinibe e Gefitinibe em Câncer de Pulmão Mutante Avançado de EGFR naïve com Inibidor de EGFR

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter NSCLC de estágio IV confirmado histologicamente (de acordo com a 7ª edição do AJCC) com mutação EGFR ativadora de deleção L858R ou exon 19, conforme identificado em um laboratório aprovado pela CLIA. Nota: a doença recorrente em estágio IV inicialmente diagnosticada em um estágio anterior é considerada elegível, desde que os critérios de tratamento prévio sejam atendidos.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Os participantes não podem ter história prévia de qualquer terapia dirigida por EGFR, incluindo TKIs ou anticorpos, e também devem ser virgens de quimioterapia e imunoterapia. Os pacientes que concluíram quimioterapia ou imunoterapia adjuvante ou neoadjuvante há mais de 6 meses são considerados virgens de tratamento.
• Os participantes devem ter idade ≥ 18 anos
• Os participantes devem ter um status de desempenho ECOG de 0-1 (Apêndice A)
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida superior a 12 semanas

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina >9,0 g/dL
  • bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou < 3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × limite superior institucional do normal ou <5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥50 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os participantes devem ter tecido de biópsia no momento do diagnóstico disponível para testes de sequenciamento de próxima geração no Dana-Farber Cancer Institute. A biópsia pode ser realizada em uma instituição externa, desde que haja tecido suficiente disponível. Se o sequenciamento de próxima geração já tiver sido realizado antes da inscrição no estudo, ele não precisará ser repetido. Observação: A amostra de citologia pode ser aceitável para NGS de linha de base se o conteúdo celular do tumor for suficiente e após a aprovação PI. Se não houver espécime de citologia ou amostra de tecido disponível para NGS, NGS baseado em plasma pode ser aceitável para inscrição após discussão com PI.
• Os participantes devem ter ≥4 semanas desde qualquer cirurgia importante (excluindo colocação de acesso vascular, mediastinoscopia ou biópsias realizadas por um serviço intervencionista)
• Os participantes devem ter ≥2 semanas desde qualquer radiação anterior, incluindo radiação do SNC
• Pacientes do sexo masculino: dispostos a usar contracepção adequada (barreira ou abstinência) durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 3 meses após o término do tratamento.
• Pacientes do sexo feminino: Dispostas a usar contracepção adequada (barreira ou abstinência) durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 3 meses após o término do tratamento.

• Pacientes do sexo feminino: Não devem estar grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Mulheres com menos de 50 anos são consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição.
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior ou contínuo com qualquer um dos seguintes:

  • Terapia direcionada de EGFR (TKI ou anticorpo) ou qualquer outra terapia direcionada direcionada à família ERBB
  • Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou drogas anticancerígenas para o tratamento de NSCLC metastático
• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes que receberam radiação em mais de 25% da medula óssea não são elegíveis a qualquer momento.
• Nenhuma doença descontrolada do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástases cerebrais parenquimatosas, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas não tratadas são elegíveis. Os pacientes com doença do SNC tratada poderão se inscrever desde que tenham doença estável clinicamente confirmada com ≥2 semanas desde a terapia definitiva do SNC (radiação ou cirurgia) e ≥2 semanas sem esteroides sistêmicos. Os pacientes podem passar por radiação cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica antes da entrada no estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a gefitinibe ou osimertinibe.
• Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4 (Apêndice B). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4. A lista completa de medicamentos que tornariam um paciente inelegível é fornecida no Apêndice B.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo.
• Malignidades nos últimos 3 anos, excluindo carcinomas basocelulares ou escamosos da pele adequadamente tratados sem metástases locais ou distantes.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, ressecção intestinal significativa prévia ou qualquer processo que comprometa a capacidade de engolir ou absorver medicação oral

• Histórico médico significativo ou comorbidades médicas instáveis, incluindo:

  • doença cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Grau II ou superior); angina instável; infarto do miocárdio prévio (NSTEMI ou STEMI) dentro de 6 meses antes da inclusão no estudo; hipertensão com pressão arterial sistólica de > 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica de > 100 mm Hg durante o uso de medicação anti-hipertensiva
  • qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms, valor QT corrigido (QTc) médio em repouso de > 470 ms
  • quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT
  • histórico médico de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
  • diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador tornam indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudicariam o cumprimento do protocolo
  • infecção ativa ou medicação antiviral em andamento para infecções virais, incluindo hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária. Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com gefitinibe ou osimertinibe.
  • uso contínuo de varfarina (heparinas injetáveis ​​de baixo peso molecular são permitidas). Os pacientes devem estar sem varfarina por > 7 dias antes da inscrição
• Identificação de EGFR T790M na análise de linha de base do cfDNA
• Gravidez ativa ou amamentação.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque os efeitos de gefitinibe e osimertinibe no desenvolvimento do feto são desconhecidos e há potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com gefitinibe ou osimertinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esses agentes