Osimertinib en Gefitinib bij EGFR-remmer-naïeve gevorderde EGFR-gemuteerde longkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigd stadium IV NSCLC hebben (volgens AJCC 7e editie) met de L858R- of exon 19-deletie-activerende EGFR-mutatie zoals geïdentificeerd in een CLIA-goedgekeurd laboratorium. Opmerking: recidiverende stadium IV-ziekte die aanvankelijk in een eerder stadium werd gediagnosticeerd, wordt geacht in aanmerking te komen, op voorwaarde dat aan eerdere behandelingscriteria wordt voldaan.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek.
• Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van enige op EGFR gerichte therapie, inclusief TKI's of antilichamen, en moeten ook chemo- en immunotherapie-naïef zijn. Patiënten die adjuvante of neo-adjuvante chemotherapie of immunotherapie >6 maanden geleden hebben ondergaan, worden als behandelingsnaïef beschouwd.
• Deelnemers moeten ≥ 18 jaar zijn
• Deelnemers moeten een ECOG-prestatiestatus van 0-1 hebben (bijlage A)
• Deelnemers moeten een levensverwachting hebben van meer dan 12 weken

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine >9,0 g/dl
  • totaal bilirubine < 1,5 keer de ULN als er geen levermetastasen zijn of < 3 keer de ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × institutionele bovengrens van normaal of <5 keer de ULN in aanwezigheid van levermetastasen
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • creatinineklaring ≥50 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Deelnemers moeten op het moment van de diagnose biopsieweefsel beschikbaar hebben voor de volgende generatie sequencing-testen bij het Dana-Farber Cancer Institute. Biopsie kan worden uitgevoerd in een externe instelling, zolang er voldoende weefsel beschikbaar is. Als sequencing van de volgende generatie al is uitgevoerd voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek, hoeft dit niet te worden herhaald. Opmerking: Cytologiespecimens kunnen acceptabel zijn voor basislijn-NGS als de celinhoud van de tumor voldoende is en na goedkeuring van de PI. Als er geen cytologiemonster of weefselmonster beschikbaar is voor NGS, kan op plasma gebaseerde NGS acceptabel zijn voor inschrijving na overleg met PI.
• Deelnemers moeten ≥4 weken geleden zijn sinds een grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang, mediastinoscopie of biopsieën uitgevoerd door een interventiedienst)
• Deelnemers moeten ≥2 weken geleden zijn sinds enige eerdere bestraling, inclusief bestraling van het CZS
• Mannelijke patiënten: bereid om adequate anticonceptie te gebruiken (barrière of onthouding) tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden na beëindiging van de behandeling.
• Vrouwelijke patiënten: Bereid om adequate anticonceptie te gebruiken (barrière of onthouding) tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden na beëindiging van de behandeling.

• Vrouwelijke patiënten: Mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze met de dosering worden gestart of moeten bewijzen dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere of lopende behandeling met een van de volgende:

  • Op EGFR gerichte therapie (TKI of antilichaam) of andere gerichte therapieën gericht op de ERBB-familie
  • Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksmiddelen of geneesmiddelen tegen kanker voor de behandeling van gemetastaseerd NSCLC
• Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling. Patiënten die meer dan 25% van het beenmerg hebben bestraald, komen op geen enkel moment in aanmerking.
• Geen ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief parenchymale hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met asymptomatische onbehandelde hersenmetastasen komen in aanmerking. Patiënten met behandelde CZS-aandoening mogen zich inschrijven op voorwaarde dat ze een klinisch bevestigde stabiele ziekte hebben met ≥2 weken sinds definitieve CZS-therapie (bestraling of operatie) en ≥2 weken zonder systemische steroïden. Patiënten kunnen ofwel volledige hersenbestraling of stereotactische radiochirurgie ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gefitinib of osimertinib.
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn (bijlage B). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden. De volledige lijst met medicijnen waardoor een patiënt niet in aanmerking komt, is te vinden in bijlage B.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
• Maligniteiten in de afgelopen 3 jaar met uitzondering van adequaat behandelde basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid zonder lokale of metastasen op afstand.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, eerdere significante darmresectie of elk proces dat het vermogen om orale medicatie in te slikken of te absorberen in gevaar brengt

• Significante medische geschiedenis of onstabiele medische comorbiditeiten, waaronder:

  • hartaandoeningen waaronder congestief hartfalen (NYHA Graad II of hoger); instabiele angina; eerder myocardinfarct (NSTEMI of STEMI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving; hypertensie met een systolische bloeddruk van >150 mm Hg of diastolische bloeddruk van >100 mm Hg terwijl u antihypertensiva gebruikt
  • eventuele klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec, gemiddelde gecorrigeerde QT-waarde (QTc) in rust van >470 msec
  • alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden, of gelijktijdige medicatie bekend om het verlengen van het QT-interval
  • medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
  • actieve bloedingsdiathesen, wat het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of wat de naleving van het protocol in gevaar brengt
  • actieve infectie of lopende antivirale medicatie voor virale infecties, waaronder hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist. Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met gefitinib of osimertinib.
  • doorlopend gebruik van warfarine (injecteerbare laagmoleculaire heparines zijn toegestaan). Patiënten moeten >7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen warfarine meer hebben
• Identificatie van EGFR T790M in baseline cfDNA-analyse
• Actieve zwangerschap of borstvoeding.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van gefitinib en osimertinib op de ontwikkeling van de foetus onbekend zijn en er kans is op teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met gefitinib of osimertinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld.