Pembrolizumab az epeúti rákban

Bevételi kritériumok:

• Nem reszekálható vagy kiújuló/metasztatikus epeúti karcinóma (intra- vagy extrahepatikus) vagy epehólyag kórszövettani/citológiai diagnózisa
• Archív FFPE daganatszövet elérhetősége biobankoláshoz
• CT/MRI-vel (RECIST 1.1) mérhető betegség a felvételt követő 28 napon belül
• ECOG teljesítmény állapota 0, 1
• Életkor ≥ 18, becsült élettartam >3 hónap
• Megfelelő hematológiai funkció: a szűrőlaboratóriumot a beiratkozás előtt 14 napon belül (± 3 napon belül) kell elvégezni:
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl* (alacsony hemoglobinszintű betegek előzetes transzfúziója megengedett)
• Fehérvérsejt (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
• Megfelelő májműködés: a szűrőlaboratóriumot a beiratkozás előtt 14 napon belül (± 3 napon belül) kell elvégezni:
• Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• ALT és/vagy AST és alkalikus foszfatáz ≤ 5 x ULN
• Megfelelő veseműködés: a szűrőlaboratóriumot a felvételt megelőző 14 napon belül (± 3 napon belül) el kell végezni:
• Szérum kreatinin < 1,5 x ULN
• és a számított GFR ≥ 45 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján). Ha a számított GFR 45 ml/perc alatt van, akkor a megfelelő veseműködést EDTA izotóppal kell megerősíteni (lásd az F függeléket). Ha nem állnak rendelkezésre izotópos EDTA módszerek, akkor 24 órás vizelet kreatinin-clearance alkalmazható.
• Megfelelő véralvadás: a szűrési laborokat a beiratkozás előtt 14 napon belül (± 3 napon belül) kell elvégezni:
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT): ≤ 1,5xULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Megfelelő epeelvezetés C-reaktív fehérje (CRP) szintjével normál tartományban (az intézmény szabványa alapján): a szűrési laborokat a beiratkozás előtt 14 napon belül (± 3 napon belül) kell elvégezni
• A beteg jelenleg nem vesz részt és nem részesül vizsgálati terápiában, vagy nem vett részt egy vizsgált anyaggal végzett vizsgálatban, és nem kapott vizsgálati terápiát, vagy nem használt vizsgálóeszközt a beiratkozást megelőző 4 héten belül
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum (vagy vizelet) terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órán belül.
• A fogamzóképes/reproduktív korban lévő betegeknek megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgáló által meghatározottak szerint a vizsgálati kezelés időtartama alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 6 hónapig. Nagyon hatékony születésszabályozási módszernek minősülnek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenségi arányt (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot) eredményeznek. Ilyen módszerek a következők:
• Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával (orális, intravaginális, transzdermális)
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető)
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás
• Vasectomiás partner
• Szexuális absztinencia. Megjegyzés: az absztinencia akkor elfogadható, ha ez a páciens számára bevált és előnyben részesített fogamzásgátlás, és helyi szabványként elfogadott.
• A szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati kezelés első adagja előtt és az utolsó vizsgálati kezelés után 120 napig.
• A beteg felvétele előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.

Kizárási kritériumok:

• 2-es vagy magasabb fokozatú ascitesben szenvedő betegek
• Child Pugh B vagy C májkárosodás
• Hiányos felépülés a korábbi műtétből vagy megoldatlan epeúti elzáródás
• Terápiát igénylő aktív fertőzés. Az antibiotikumos kezelést 5 nappal a beiratkozás előtt be kell fejezni
• Kuratív műtétre váró betegek
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás. Nincs kórtörténetében vagy jelenlegi intersticiális tüdőbetegsége
• Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Az immunhiány, a szisztémás szteroidterápia vagy az immunszuppresszív terápia bármely más formájának diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis B vagy hepatitis C
• Pajzsmirigy-túlműködésben vagy pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegek, kivéve, ha a hormonpótlás nem stabil
• Más rosszindulatú daganat vagy egyidejű rosszindulatú daganat anamnézisében. Ez alól kivételt képeznek azok a betegek, akik 5 éve betegségmentesek, vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált nem melanómás bőrrák szerepel, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát, például in situ méhnyakrák.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül élő vakcinákkal kezeltek. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, övsömör, sárgaláz, szezonális influenza, H1N1 influenza, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina.
• Előzetes kezelés bármely anti-CTLA4 monoklonális antitesttel vagy anti-PD-1, vagy PD-L1 vagy PD-L2 szerrel. Példák a PD-1 inhibitorokra (többek között, de nem kizárólagosan): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (más néven BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); és AMP-224 (Amplimmune). Példák a PD-L1 inhibitorokra (beleértve, de nem kizárólagosan): BMS-936559 (MDX-1105 néven is ismert) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (RG7446 néven is ismert) (Roche Genentech); és MEDI4736 (MedImmune).
• Előzetes szisztémás kemoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.
• Előzetes adjuváns kemoterápia megengedett, ha az utolsó kezelést legalább 6 hónappal a vizsgálat megkezdése előtt befejezték, és sem gemcitabint, sem ciszplatint nem adtak. A következő kezelési módok is megengedettek a leírt szabályokon belül (feltéve, hogy teljes gyógyulás történt):
• Sebészet – a betegek esetleg nem gyógyító műtéten estek át (pl. R2 reszekció [makroszkópos reziduális betegséggel] vagy csak palliatív bypass műtét). A korábban gyógyító műtéten átesett betegeknél a vizsgálatba való belépés előtt bizonyítékkal kell rendelkezniük a szisztémás kemoterápiát igénylő, nem reszekálható betegség kiújulására.
• Sugárterápia – a betegek korábban sugárkezelésben részesültek (sugárérzékenyítő kis dózisú kemoterápiával vagy anélkül) a lokalizált betegség miatt. A vizsgálatba való felvétel előtt azonban egyértelmű bizonyítéknak kell lennie a betegség progressziójáról.
• Fotodinamikus terápia (PDT) csak lokalizált betegség esetén, metasztatikus betegségre utaló jel nélkül – a betegek korábban PDT-t kaphattak, feltéve, hogy a beteg teljesen felépült, és legalább 28 nap eltelt a PDT óta, és egyértelmű bizonyíték van a betegség progressziójára a helyi klinikán helyen vagy betegségben, vagy egy új metasztatikus helyen.
• PDT lokalizált betegség esetén az epeelzáródás enyhítésére áttétes betegség esetén – a betegek előzetesen PDT-t kaphattak, feltéve, hogy a beteg teljesen felépült, és legalább 28 nap eltelt a PDT óta. A betegek részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy csak a nem PDT-kezelt lézió(ka)t követik a válasz értékeléséhez.
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való felvétel előtt.