Pembrolizumab u rakoviny žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• Histopatologická / cytologická diagnóza neresekabilního nebo recidivujícího / metastatického karcinomu žlučových cest (intra- nebo extrahepatálního) nebo žlučníku
• Dostupnost archivní nádorové tkáně FFPE pro biobanking
• Onemocnění měřitelné pomocí CT/MRI (RECIST 1.1) do 28 dnů od zařazení
• Stav výkonu ECOG 0, 1
• Věk ≥ 18 s předpokládanou délkou života > 3 měsíce
• Přiměřená hematologická funkce: screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (± 3 dny) před zařazením:
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl* (předchozí transfuze u pacientů s nízkým hemoglobinem jsou povoleny)
• Bílé krvinky (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
• Přiměřená funkce jater: screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (± 3 dny) před zařazením:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• ALT a/nebo AST a alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN
• Přiměřená funkce ledvin: screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (± 3 dny) před zařazením:
• Sérový kreatinin < 1,5 x ULN
• a vypočtená GFR ≥ 45 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce). Pokud je vypočtená GFR nižší než 45 ml/min, je nutné potvrzení adekvátní renální funkce izotopem EDTA (viz Příloha F). Pokud nejsou k dispozici metody izotopové EDTA, lze použít 24hodinovou clearance kreatininu v moči.
• Adekvátní koagulace: screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (± 3 dny) před zařazením:
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5xULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Adekvátní biliární drenáž s hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) v normálním rozmezí (na základě standardu instituce): screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (± 3 dny) před zařazením
• Pacient se v současné době neúčastní a nepodstupuje studijní terapii nebo se neúčastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení během 4 týdnů před zařazením
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru (nebo moči) do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.
• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:
• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Sexuální abstinence. Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud je tato antikoncepce pro pacientku zavedena a preferována a je akceptována jako místní standard.
• Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a do 120 dnů po poslední studijní léčbě.
• Před zařazením pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s ascitem stupně 2 nebo vyšším
• Child Pugh B nebo C poškození jater
• Neúplné zotavení z předchozí operace nebo nevyřešená obstrukce žlučových cest
• Aktivní infekce vyžadující terapii. Antibiotická léčba by měla být dokončena 5 dní před zařazením
• Pacienti, kteří jsou kandidáty na kurativní operaci
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida. Žádná anamnéza nebo současná intersticiální plicní choroba
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Diagnóza imunodeficience, systémová léčba steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C
• Pacienti s hypertyreózou nebo hypotyreózou, pokud nejsou stabilní na hormonální substituci
• Anamnéza jiné malignity nebo souběžné malignity. Výjimkou jsou pacienti, kteří jsou bez onemocnění po dobu 5 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu, např. karcinomu děložního čípku in situ.
• Pacienti, kteří byli léčeni živými vakcínami během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, žlutá zimnice, sezónní chřipka, chřipka H1N1, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu.
• Předchozí léčba jakoukoliv anti-CTLA4 monoklonální protilátkou nebo anti-PD-1, nebo PD-L1 nebo PD-L2 činidlem. Příklady PD-1 inhibitorů (zahrnují, ale nejsou omezeny na): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (také známý jako BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); a AMP-224 (Amplimmune). Příklady inhibitorů PD-L1 (zahrnují, ale nejsou omezeny na): BMS-936559 (také známý jako MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (také známý jako RG7446) (Roche Genentech); a MEDI4736 (MedImmune).
• Předchozí systémová chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.
• Předchozí adjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla poslední léčba dokončena alespoň 6 měsíců před zahájením studie a nebyl podán gemcitabin ani cisplatina. V rámci popsaných pravidel jsou povoleny také následující léčebné modality (za předpokladu, že došlo k úplnému zotavení):
• Chirurgie - pacienti mohli podstoupit nekurativní operaci (tj. R2 resekce [s makroskopickým reziduálním onemocněním] nebo pouze paliativní bypass). Pacienti, kteří již dříve podstoupili kurativní chirurgický výkon, musí mít před vstupem do studie známky neresekovatelného relapsu onemocnění vyžadujícího systémovou chemoterapii.
• Radioterapie - pacienti mohli být předtím léčeni radioterapií (s nebo bez radiosenzibilizující nízkodávkové chemoterapie) pro lokalizované onemocnění. Před zařazením do této studie však musí existovat jasné důkazy o progresi onemocnění.
• Fotodynamická terapie (PDT) pouze pro lokalizované onemocnění bez známek metastatického onemocnění – pacienti mohli podstoupit předchozí PDT za předpokladu, že se pacient plně zotavil a od PDT uplynulo alespoň 28 dní a existuje jasný důkaz progrese onemocnění v místním místě nebo onemocnění nebo na novém metastatickém místě.
• PDT pro lokalizované onemocnění k úlevě od obstrukce žlučových cest v přítomnosti metastatického onemocnění – pacienti mohli podstoupit předchozí PDT za předpokladu, že se pacient plně zotavil a od PDT uplynulo alespoň 28 dní. Pacienti mohou vstoupit do studie za předpokladu, že jsou sledovány pouze léze, které nebyly léčeny PDT, pro hodnocení odpovědi.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být prodiskutovány s pacientem před zařazením do studie.