Pembrolizumab bei Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

• Eine histopathologische / zytologische Diagnose eines nicht resezierbaren oder rezidivierenden / metastasierten Karzinoms der Gallenwege (intra- oder extrahepatisch) oder der Gallenblase
• Verfügbarkeit von archiviertem FFPE-Tumorgewebe für das Biobanking
• Messbare Krankheit durch CT/MRT (RECIST 1.1) innerhalb von 28 Tagen nach Einschreibung
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1
• Alter ≥ 18 mit geschätzter Lebenserwartung > 3 Monate
• Angemessene hämatologische Funktion: Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (± 3 Tage) vor der Einschreibung durchgeführt werden:
• Hämoglobin ≥ 10 g/dl* (vorherige Transfusionen bei Patienten mit niedrigem Hämoglobin sind erlaubt)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
• Angemessene Leberfunktion: Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (± 3 Tage) vor der Einschreibung durchgeführt werden:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• ALT und/oder AST & alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
• Angemessene Nierenfunktion: Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (± 3 Tage) vor der Einschreibung durchgeführt werden:
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN
• und eine berechnete GFR ≥ 45 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel). Wenn die berechnete GFR unter 45 ml/min liegt, ist eine Isotopen-EDTA-Bestätigung einer angemessenen Nierenfunktion erforderlich (siehe Anhang F). Wenn Isotopen-EDTA-Methoden nicht verfügbar sind, kann eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance verwendet werden.
• Angemessene Gerinnung: Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (± 3 Tage) vor der Einschreibung durchgeführt werden:
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Angemessene Gallendrainage mit C-reaktivem Protein (CRP)-Spiegeln im normalen Bereich (basierend auf dem Standard der Einrichtung): Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (± 3 Tage) vor der Aufnahme durchgeführt werden
• Der Patient nimmt derzeit nicht teil und erhält keine Studientherapie oder hat nicht an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme ein Prüfgerät verwendet
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (oder Urin) haben.
• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:
• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomieter Partner
• Sexuelle Abstinenz. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies für den Patienten etabliert und bevorzugt ist und als lokaler Standard akzeptiert wird.
• Weibliche Probandinnen, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 120 Tage nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Aszites Grad 2 oder höher
• Child Pugh B oder C Leberfunktionsstörung
• Unvollständige Erholung von einer früheren Operation oder ungelöste Obstruktion der Gallenwege
• Aktive therapiebedürftige Infektion. Die Antibiotikabehandlung sollte 5 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen sein
• Patienten, die Kandidaten für eine kurative Operation sind
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis. Keine Vorgeschichte oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Diagnose von Immunschwäche, systemischer Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C
• Patienten mit Hyperthyreose oder Hypothyreose, es sei denn, die Hormonersatztherapie ist stabil
• Geschichte einer anderen Malignität oder einer gleichzeitigen Malignität. Ausnahmen sind Patienten, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Lebendimpfstoffen behandelt wurden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gürtelrose-, Gelbfieber-, saisonale Grippe-, H1N1-Grippe-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff.
• Vorherige Behandlung mit einem monoklonalen Anti-CTLA4-Antikörper oder Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel. Beispiele für PD-1-Inhibitoren (umfassen, sind aber nicht beschränkt auf): Pembrolizumab (Merck); Nivolumab (auch bekannt als BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); und AMP-224 (Amplimmun). Beispiele für PD-L1-Inhibitoren (umfassen, sind aber nicht beschränkt auf): BMS-936559 (auch bekannt als MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (auch bekannt als RG7446) (Roche Genentech); und MEDI4736 (MedImmune).
• Vorherige systemische Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
• Eine vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn die letzte Behandlung mindestens 6 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen war und weder Gemcitabin noch Cisplatin verabreicht wurden. Auch die folgenden Behandlungsmodalitäten sind innerhalb der beschriebenen Regeln erlaubt (vorausgesetzt, es hat eine vollständige Genesung stattgefunden):
• Operation – Patienten haben sich möglicherweise einer nicht heilenden Operation unterzogen (d. h. R2-Resektion [mit makroskopischer Resterkrankung] oder nur palliative Bypass-Operation). Patienten, die sich zuvor einem kurativen chirurgischen Eingriff unterzogen haben, müssen vor Studieneintritt einen Nachweis für einen nicht resektablen Krankheitsrückfall haben, der eine systemische Chemotherapie erfordert.
• Strahlentherapie – Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie (mit oder ohne strahlensensibilisierende Niedrigdosis-Chemotherapie) für eine lokalisierte Erkrankung erhalten. Vor der Aufnahme in diese Studie muss jedoch ein eindeutiger Nachweis für eine Krankheitsprogression vorliegen.
• Photodynamische Therapie (PDT) nur für lokalisierte Erkrankungen ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung – Patienten können eine vorherige PDT erhalten haben, vorausgesetzt, der Patient hat sich vollständig erholt und seit der PDT sind mindestens 28 Tage vergangen und es gibt eindeutige Hinweise auf eine Krankheitsprogression am lokalen Ort Stelle oder Krankheit oder an einer neuen metastatischen Stelle.
• PDT für lokalisierte Erkrankungen zur Linderung einer Gallenobstruktion bei Vorliegen einer metastasierten Erkrankung – Patienten können zuvor eine PDT erhalten haben, vorausgesetzt, der Patient hat sich vollständig erholt und seit der PDT sind mindestens 28 Tage vergangen. Patienten können an der Studie teilnehmen, sofern nur die nicht mit PDT behandelte(n) Läsion(en) zur Bewertung des Ansprechens beobachtet werden.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Erkrankungen sollten vor der Aufnahme in die Studie mit dem Patienten besprochen werden.