Pembrolizumab i galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

• En histopatologisk/cytologisk diagnose av ikke-resektabel eller tilbakevendende/metastatisk galleveiskarsinom (intra- eller ekstrahepatisk) eller galleblæren
• Tilgjengelighet av arkiv FFPE tumorvev for biobanking
• Målbar sykdom ved CT/MRI (RECIST 1.1) innen 28 dager etter påmelding
• ECOG-ytelsesstatus 0, 1
• Alder ≥ 18 år med forventet levealder >3 måneder
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon: screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (± 3 dager) før påmelding:
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl* (tidligere transfusjoner for pasienter med lavt hemoglobin er tillatt)
• Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
• Tilstrekkelig leverfunksjon: screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (± 3 dager) før påmelding:
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• ALAT og/eller ASAT & alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (± 3 dager) før påmelding:
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN
• og en beregnet GFR ≥ 45 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel). Hvis den beregnede GFR er under 45 ml/min, er isotop EDTA bekreftelse på adekvat nyrefunksjon nødvendig (se vedlegg F). Hvis isotop-EDTA-metoder ikke er tilgjengelige, kan en 24-timers urinkreatininclearance brukes.
• Tilstrekkelig koagulering: screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (± 3 dager) før påmelding:
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤ 1,5xULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller Partial Tromboplastin Time (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Tilstrekkelig biliær drenering med C-reaktivt protein (CRP) nivåer i normale områder (basert på institusjonens standard): screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (± 3 dager) før innmelding
• Pasienten deltar for øyeblikket ikke og mottar studieterapi eller har ikke deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før registrering
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum (eller urin) graviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiebehandlingen.
• Pasienter i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak, som definert av utrederen, under studiebehandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:
• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusjon
• Vasektomisert partner
• Seksuell avholdenhet. Merk: abstinens er akseptabelt dersom dette er etablert og foretrukket prevensjon for pasienten og er akseptert som lokal standard.
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 120 dager etter den siste studiebehandlingen.
• Før pasientregistrering må skriftlig informert samtykke gis i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med ascites grad 2 eller høyere
• Child Pugh B eller C nedsatt leverfunksjon
• Ufullstendig utvinning fra tidligere operasjon eller uløst obstruksjon i galleveiene
• Aktiv infeksjon som krever terapi. Antibiotikabehandling bør ha vært gjennomført 5 dager før innskrivning
• Pasienter som er kandidater for kurativ kirurgi
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt. Ingen historie med eller nåværende interstitiell lungesykdom
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Diagnostisering av immunsvikt, systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B eller hepatitt C
• Pasienter med hypertyreose eller hypotyreose med mindre stabile på hormonsubstitusjon
• Historie om en annen malignitet eller en samtidig malignitet. Unntak inkluderer pasienter som har vært sykdomsfrie i 5 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert, for eksempel livmorhalskreft in situ.
• Pasienter som mottok behandling med levende vaksiner innen 30 dager før første dose med studiemedisin. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, helvetesild, gul feber, sesonginfluensa, H1N1-influensa, rabies, BCG og tyfusvaksine.
• Tidligere behandling med et hvilket som helst anti-CTLA4 monoklonalt antistoff eller anti-PD-1, eller PD-L1 eller PD-L2 middel. Eksempler på PD-1-hemmere (inkluderer, men er ikke begrenset til): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (også kjent som BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); og AMP-224 (Amplimmune). Eksempler på PD-L1-hemmere (inkluderer, men er ikke begrenset til): BMS-936559 (også kjent som MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (også kjent som RG7446) (Roche Genentech); og MEDI4736 (MedImmune).
• Tidligere systemisk kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk sykdom.
• Tidligere adjuvant kjemoterapi er tillatt dersom den siste behandlingen ble fullført minst 6 måneder før prøvestart og verken gemcitabin eller cisplatin ble gitt. Følgende behandlingsmåter er også tillatt innenfor de beskrevne reglene (forutsatt at det har vært full bedring):
• Kirurgi - pasienter kan ha gjennomgått en ikke-kurativ operasjon (dvs. R2 reseksjon [med makroskopisk restsykdom] eller kun palliativ bypass-operasjon). Pasienter som tidligere har gjennomgått kurativ kirurgi, må ha bevis på tilbakefall av ikke-resektabel sykdom som krever systemisk kjemoterapi før studiestart.
• Strålebehandling – pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling (med eller uten strålesensibiliserende lavdose-kjemoterapi) for lokalisert sykdom. Det må imidlertid være klare bevis på sykdomsprogresjon før inkludering i denne studien.
• Fotodynamisk terapi (PDT) kun for lokalisert sykdom uten tegn på metastatisk sykdom - pasienter kan ha mottatt PDT tidligere, forutsatt at pasienten har kommet seg helt og minst 28 dager har gått siden PDT og det er klare bevis på sykdomsprogresjon ved den lokale sted eller sykdom eller på et nytt metastatisk sted.
• PDT for lokalisert sykdom for å lindre biliær obstruksjon i nærvær av metastatisk sykdom - pasienter kan ha mottatt tidligere PDT forutsatt at pasienten er helt frisk og minst 28 dager har gått siden PDT. Pasienter kan gå inn i studien forutsatt at den/de ikke-PDT-behandlede lesjonen(e) bare følges for responsvurdering.
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før innmelding i forsøket.