Pembrolizumab bij galwegkanker

Inclusiecriteria:

• Een histopathologische / cytologische diagnose van niet-reseceerbaar of recidiverend / gemetastaseerd galwegcarcinoom (intra- of extrahepatisch) of galblaas
• Beschikbaarheid van gearchiveerd FFPE-tumorweefsel voor biobanking
• Meetbare ziekte door CT/MRI (RECIST 1.1) binnen 28 dagen na inschrijving
• ECOG-prestatiestatus 0, 1
• Leeftijd ≥ 18 jaar met geschatte levensverwachting >3 maanden
• Adequate hematologische functie: screeningslabs dienen binnen 14 dagen (± 3 dagen) voorafgaand aan inschrijving te worden uitgevoerd:
• Hemoglobine ≥ 10 g/dl* (eerdere transfusies voor patiënten met een laag hemoglobinegehalte zijn toegestaan)
• Witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
• Adequate leverfunctie: screeningslabs dienen binnen 14 dagen (± 3 dagen) voorafgaand aan inschrijving te worden uitgevoerd:
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• ALT en/of AST & alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN
• Adequate nierfunctie: screeningslabs dienen binnen 14 dagen (± 3 dagen) voorafgaand aan inschrijving te worden uitgevoerd:
• Serumcreatinine < 1,5 x ULN
• en een berekende GFR ≥ 45 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule). Als de berekende GFR lager is dan 45 ml/min, is isotoop-EDTA-bevestiging van een adequate nierfunctie vereist (zie bijlage F). Als isotoop-EDTA-methoden niet beschikbaar zijn, kan een creatinineklaring van 24 uur in de urine worden gebruikt.
• Adequate coagulatie: screeningslabs dienen binnen 14 dagen (± 3 dagen) voorafgaand aan inschrijving te worden uitgevoerd:
• International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT): ≤ 1,5xULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Adequate galdrainage met C-reactieve proteïne (CRP)-waarden in normale bereiken (gebaseerd op de standaard van de instelling): screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen (± 3 dagen) voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd
• Patiënt neemt momenteel niet deel en krijgt geen onderzoekstherapie of heeft niet deelgenomen aan een onderzoek van een onderzoeksmiddel en heeft geen onderzoekstherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest in serum (of urine) ondergaan.
• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Dergelijke methoden omvatten:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Gesteriliseerde partner
• Seksuele onthouding. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit een gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt en wordt geaccepteerd als een lokale standaard.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot 120 dagen na de laatste onderzoeksbehandeling.
• Voordat patiënten worden ingeschreven, moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met ascites graad 2 of hoger
• Kind Pugh B of C leverinsufficiëntie
• Onvolledig herstel van een eerdere operatie of onopgeloste galwegobstructie
• Actieve infectie die therapie vereist. Antibioticabehandeling moet 5 dagen voor inschrijving voltooid zijn
• Patiënten die in aanmerking komen voor curatieve chirurgie
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis. Geen geschiedenis van of huidige interstitiële longziekte
• Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Diagnose van immunodeficiëntie, systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B of hepatitis C
• Patiënten met hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie, tenzij stabiel op hormoonvervanging
• Geschiedenis van een andere maligniteit of een gelijktijdige maligniteit. Uitzonderingen zijn patiënten die 5 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of succesvol behandeld in situ carcinoom, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.
• Patiënten die behandeld werden met levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gordelroos, gele koorts, seizoensgriep, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin.
• Voorafgaande behandeling met een anti-CTLA4 monoklonaal antilichaam of anti-PD-1-, of PD-L1- of PD-L2-middel. Voorbeelden van PD-1-remmers (omvatten, maar zijn niet beperkt tot): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (ook bekend als BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); en AMP-224 (Amplimmune). Voorbeelden van PD-L1-remmers (omvatten, maar zijn niet beperkt tot): BMS-936559 (ook bekend als MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (ook bekend als RG7446) (Roche Genentech); en MEDI4736 (MedImmune).
• Voorafgaande systemische chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
• Voorafgaande adjuvante chemotherapie is toegestaan ​​als de laatste behandeling ten minste 6 maanden voor deelname aan de studie is voltooid en er geen gemcitabine of cisplatine is gegeven. Ook de volgende behandelmodaliteiten zijn toegestaan ​​binnen de beschreven regels (mits er sprake is van volledig herstel):
• Chirurgie - patiënten kunnen een niet-curatieve operatie hebben ondergaan (d.w.z. R2-resectie [met macroscopische restziekte] of alleen palliatieve bypassoperatie). Patiënten die eerder curatieve chirurgie hebben ondergaan, moeten bewijs hebben van een niet-resectabele terugval van de ziekte die systemische chemotherapie vereist voordat ze aan de studie beginnen.
• Radiotherapie - patiënten kunnen eerder radiotherapie hebben gekregen (met of zonder radiosensibiliserende laaggedoseerde chemotherapie) voor gelokaliseerde ziekte. Er moet echter duidelijk bewijs zijn van ziekteprogressie voorafgaand aan opname in deze studie.
• Fotodynamische therapie (PDT) alleen voor gelokaliseerde ziekte zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte - patiënten kunnen eerder PDT hebben gekregen, op voorwaarde dat de patiënt volledig hersteld is en er ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de PDT en er duidelijk bewijs is van ziekteprogressie op de lokale plaats of ziekte of op een nieuwe metastatische plaats.
• PDT voor gelokaliseerde ziekte om galwegobstructie te verlichten bij aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte - patiënten kunnen eerder PDT hebben gekregen, op voorwaarde dat de patiënt volledig hersteld is en er ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de PDT. Patiënten kunnen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat alleen de niet-PDT-behandelde laesie(s) worden gevolgd voor responsbeoordeling.
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden dienen met de patiënt te worden besproken vóór deelname aan het onderzoek.