Pembrolizumab dans le cancer des voies biliaires

Critère d'intégration:

• Un diagnostic histopathologique / cytologique de carcinome des voies biliaires non résécable ou récurrent / métastatique (intra- ou extra-hépatique) ou de la vésicule biliaire
• Disponibilité de tissus tumoraux FFPE d'archives pour la biobanque
• Maladie mesurable par CT / IRM (RECIST 1.1) dans les 28 jours suivant l'inscription
• Statut de performance ECOG 0, 1
• Âge ≥ 18 ans avec une espérance de vie estimée > 3 mois
• Fonction hématologique adéquate : les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (± 3 jours) avant l'inscription :
• Hémoglobine ≥ 10 g/dl* (les transfusions antérieures pour les patients à faible taux d'hémoglobine sont autorisées)
• Globules blancs (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
• Fonction hépatique adéquate : les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (± 3 jours) avant l'inscription :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• ALT et/ou AST & phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN
• Fonction rénale adéquate : les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (± 3 jours) avant l'inscription :
• Créatinine sérique < 1,5 x LSN
• et un DFG calculé ≥ 45 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault). Si le DFG calculé est inférieur à 45 ml/min, une confirmation isotopique EDTA de la fonction rénale adéquate est requise (voir l'annexe F). Si les méthodes isotopiques EDTA ne sont pas disponibles, une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures peut être utilisée.
• Coagulation adéquate : les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (± 3 jours) avant l'inscription :
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) : ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le temps partiel de thromboplastine (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Drainage biliaire adéquat avec des niveaux de protéine C-réactive (CRP) dans les plages normales (basé sur la norme de l'établissement) : les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours (± 3 jours) avant l'inscription
• Le patient ne participe pas actuellement et ne reçoit pas de traitement à l'étude ou n'a pas participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'étude dans les 4 semaines précédant l'inscription
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique (ou urinaire) négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Les patientes en âge de procréer/potentiel de procréation doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement de l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :
• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé
• Abstinence sexuelle. Remarque : l'abstinence est acceptable si elle est établie et préférée comme contraception pour la patiente et acceptée comme norme locale.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 120 jours après le dernier traitement à l'étude.
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion:

• Patients avec ascite de grade 2 ou plus
• Insuffisance hépatique Child Pugh B ou C
• Récupération incomplète d'une intervention chirurgicale antérieure ou d'une obstruction non résolue des voies biliaires
• Infection active nécessitant un traitement. Le traitement antibiotique doit avoir été terminé 5 jours avant l'inscription
• Patients candidats à la chirurgie curative
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle. Aucun antécédent ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Diagnostic d'immunodéficience, de corticothérapie systémique ou de toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C active
• Patients atteints d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie à moins qu'ils ne soient stables sous traitement hormonal substitutif
• Antécédents d'une autre tumeur maligne ou d'une tumeur maligne concomitante. Les exceptions incluent les patients sans maladie depuis 5 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles, par exemple le cancer du col de l'utérus in situ.
• Patients ayant reçu un traitement avec des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, zona, fièvre jaune, grippe saisonnière, grippe H1N1, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde.
• Traitement préalable avec tout anticorps monoclonal anti-CTLA4 ou agent anti-PD-1, ou PD-L1 ou PD-L2. Exemples d'inhibiteurs de PD-1 (incluant, mais sans s'y limiter) : pembrolizumab (Merck) ; Nivolumab (également connu sous le nom de BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb) ; Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); et AMP-224 (Ampliimmun). Exemples d'inhibiteurs de PD-L1 (comprenant, mais sans s'y limiter) : BMS-936559 (également connu sous le nom de MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb) ; MPDL3280A (également connu sous le nom de RG7446) (Roche Genentech) ; et MEDI4736 (MedImmune).
• Chimiothérapie systémique antérieure pour une maladie localement avancée ou métastatique.
• Une chimiothérapie adjuvante antérieure est autorisée si le dernier traitement a été terminé au moins 6 mois avant l'entrée dans l'essai et si ni la gemcitabine ni le cisplatine n'ont été administrés. Les modalités de traitement suivantes sont également autorisées dans les règles décrites (à condition qu'il y ait eu un rétablissement complet):
• Chirurgie - les patients peuvent avoir subi une opération non curative (c. résection R2 [avec maladie résiduelle macroscopique] ou pontage palliatif uniquement). Les patients qui ont déjà subi une chirurgie curative doivent avoir des preuves de rechute de la maladie non résécable nécessitant une chimiothérapie systémique avant l'entrée à l'étude.
• Radiothérapie - les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure (avec ou sans chimiothérapie radiosensibilisante à faible dose) pour une maladie localisée. Cependant, il doit y avoir des preuves claires de la progression de la maladie avant l'inclusion dans cette étude.
• Thérapie photodynamique (PDT) pour une maladie localisée uniquement sans signe de maladie métastatique - les patients peuvent avoir reçu une PDT antérieure, à condition que le patient se soit complètement rétabli et qu'au moins 28 jours se soient écoulés depuis la PDT et qu'il existe des preuves claires de la progression de la maladie au niveau local site ou de la maladie ou à un nouveau site métastatique.
• PDT pour une maladie localisée afin de soulager l'obstruction biliaire en présence d'une maladie métastatique - les patients peuvent avoir reçu une PDT antérieure à condition que le patient se soit complètement rétabli et qu'au moins 28 jours se soient écoulés depuis la PDT. Les patients peuvent participer à l'essai à condition que seules les lésions non traitées par PDT soient suivies pour l'évaluation de la réponse.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.